Właściwości farmakodynamiczne
Sewofluran

Właściwości farmakodynamiczne sewofluranu

Sewofluran jest chlorowcowanym eterem metyloizopropylowym stosowanym do wziewnego znieczulenia ogólnego. Pod względem farmakoterapeutycznym należy do grupy halogenowych węglowodorów do znieczulenia ogólnego i jest klasyfikowany kodem ATC: N01AB08.¹²³

Sewofluran charakteryzuje się szybką indukcją znieczulenia i szybkim wybudzeniem, zapewniając precyzyjną kontrolę nad głębokością znieczulenia. Zmiany w działaniu klinicznym następują szybko wraz ze zmianą stężenia wdychanego leku.⁴⁵

Podstawowe działanie farmakodynamiczne

Sewofluran wywołuje szereg efektów zależnych od zastosowanej dawki, w tym:⁶⁷

• Utratę przytomności
• Odwracalne zniesienie doznań bólowych i aktywności ruchowej
• Osłabienie odruchów autonomicznych
• Hamowanie czynności oddechowej
• Hamowanie układu krążenia

⁸⁹

Właściwości fizykochemiczne

Sewofluran jest niepalną, niewybuchową, lotną cieczą stosowaną do narkozy wziewnej. Jest fluorową pochodną eteru metyloizopropylowego. Jego nazwa chemiczna to fluorometylo-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometylo)-etyloeter, a względna masa cząsteczkowa wynosi 200,05.¹⁰

Do najważniejszych właściwości fizykochemicznych sewofluranu należą:¹¹

• Temperatura wrzenia pod ciśnieniem 760 mm Hg: 58,6°C
• Ciężar właściwy w temperaturze 20°C: 1,520-1,525
• Prężność pary:
  • 157 mm Hg w temp. 20°C
  • 197 mm Hg w temp. 25°C
  • 317 mm Hg w temp. 36°C

¹²

Prężność pary można obliczyć z równania:¹³

Log10Pvap = A + B/T, gdzie: A = 8,086, B = -1726,68, T = °C + 273,16 K

Współczynniki rozdziału

Sewofluran charakteryzuje się niskim współczynnikiem podziału krew/gaz wynoszącym 0,63-0,69 (w temp. 37°C), co pozwala na szybkie wyprowadzenie ze znieczulenia. Wartość ta jest jednym z głównych czynników determinujących szybkość indukcji i wybudzenia ze znieczulenia.¹⁴¹⁵¹⁶

Inne istotne współczynniki rozdziału w temperaturze 37°C:¹⁷

• woda/gaz: 0,36
• oliwa z oliwek/gaz: 47,2-53,9
• tkanka mózgowa/gaz: 1,15

¹⁸

Dodatkowo, ważne są średnie współczynniki rozdziału składnik/gaz w temperaturze 25°C dla polimerów powszechnie stosowanych w aparaturze medycznej:¹⁹

• guma przewodząca: 14,0
• kauczuk butylowy: 7,7
• polichlorek winylu: 17,4
• polietylen: 1,3

²⁰

Właściwości fizyczne

Sewofluran jest przezroczystą, bezbarwną cieczą bez ostrego zapachu. Miesza się z etanolem, eterem, chloroformem i eterem naftowym, a w nieznacznym stopniu z wodą.²¹

Minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC)

Minimalne stężenie pęcherzykowe (anestetyczne) jest stężeniem, przy którym 50% badanej populacji nie reaguje ruchami na pojedynczy bodziec bólowy, jakim jest nacięcie skóry. Wartość MAC sewofluranu jest zależna od wieku pacjenta.²²²³²⁴

Dla 40-letniego pacjenta wartość MAC sewofluranu podawanego z tlenem wynosi 2,05%. Podobnie jak w przypadku innych halogenowych środków znieczulenia ogólnego, wartość MAC zmniejsza się z wiekiem oraz po podaniu sewofluranu w mieszaninie podtlenku azotu i tlenu.²⁵

Wpływ na układ krążenia

Sewofluran wywołuje zależne od stężenia w mieszaninie oddechowej zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi. W jednym z badań na ochotnikach wzrost stężenia przyjętego sewofluranu odpowiadał zmniejszeniu średniego ciśnienia tętniczego krwi, ale bez zmiany rytmu serca. W tym badaniu nie wykryto zmiany stężenia noradrenaliny w osoczu.²⁶²⁷

Istotnym aspektem działania sewofluranu jest jego wpływ na uwrażliwienie mięśnia sercowego na arytmogenne działanie egzogennie podawanej adrenaliny. Uwrażliwienie to jest podobne do obserwowanego przy stosowaniu izofluranu.²⁸²⁹

U psów i ludzi próg arytmogenny (dawka adrenaliny wywołująca zaburzenia komorowe) dla sewofluranu był porównywalny z progiem arytmogennym dla izofluranu i wyższy niż dla halotanu. Badania na psach wykazały, że sewofluran nie zmniejsza obocznej perfuzji mięśnia sercowego. W badaniach klinicznych, częstość występowania niedokrwienia mięśnia sercowego i zawału mięśnia sercowego u pacjentów zagrożonych niedokrwieniem mięśnia sercowego była porównywalna w przypadku stosowania sewofluranu i izofluranu.³⁰

Wpływ na układ nerwowy

U pacjentów z prawidłowym ciśnieniem śródczaszkowym sewofluran minimalnie wpływa na ciśnienie śródczaszkowe i pozwala na zachowanie reaktywności na CO2.³¹³²

W badaniach na zwierzętach (psy, króliki) oraz w badaniach klinicznych zmiany neurohemodynamiczne (ciśnienie śródczaszkowe, mózgowy przepływ krwi/szybkość przepływu krwi, metabolizm mózgowy tlenu oraz ciśnienie perfuzyjne mózgu) były porównywalne dla sewofluranu i izofluranu.³³

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa stosowania sewofluranu u pacjentów ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym. U pacjentów z ryzykiem wzrostu ciśnienia śródczaszkowego sewofluran powinien być podawany ostrożnie i w połączeniu z zabiegami zmniejszającymi ciśnienie śródczaszkowe.³⁴

Wpływ na drogi oddechowe

Na różnych gatunkach zwierząt oraz u ludzi wykazano, że sewofluran jest szybko działającym, nie-drażniącym wziewnym środkiem znieczulenia ogólnego. Indukcja znieczulenia przebiega przy minimalnym pobudzeniu lub przy minimalnych oznakach podrażnienia górnych dróg oddechowych, bez nadmiernej ilości wydzieliny w drzewie tchawiczo-oskrzelowym i bez pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego.³⁵

W badaniach u dzieci, u których stosowano indukcję znieczulenia przez maskę, częstość występowania kaszlu była statystycznie istotnie mniejsza podczas podawania sewofluranu w porównaniu z halotanem.³⁶

Wpływ na inne układy i narządy

Po zastosowaniu do znieczulenia sewofluranu stwierdzono prawidłowy przepływ krwi w tkankach zwierząt doświadczalnych. Badano krążenie wątrobowe, nerkowe, mózgowe i potwierdzono jego prawidłowość.³⁷

Sewofluran nie wpływa na czynność nerek, nawet po dłuższym znieczuleniu trwającym do dziewięciu godzin.³⁸

Procesy rozkładu sewofluranu

Stabilność i rozkład

Sewofluran jest trwały przy przechowywaniu w pomieszczeniu o standardowym oświetleniu. W obecności mocnych kwasów lub w podwyższonej temperaturze nie dochodzi do rozkładu sewofluranu. Sewofluran nie powoduje korozji stali nierdzewnej, mosiądzu, glinu, niklowanego mosiądzu, chromowanego mosiądzu lub stopu miedziowo-berylowego.³⁹

Interakcje z pochłaniaczami CO₂

Wziewne środki znieczulające mogą ulec rozkładowi chemicznemu w wyniku zetknięcia z pochłaniaczem CO₂ w zestawie do znieczulenia. Jeśli sewofluran podawany jest zgodnie z instrukcją przy zastosowaniu świeżych pochłaniaczy, rozkład jest minimalny, a produkty jego rozkładu są niewykrywalne lub nie są toksyczne.⁴⁰

Rozkład sewofluranu i tworzenie się produktów jego rozkładu nasila się, gdy:⁴¹

• wzrasta temperatura pochłaniacza
• pochłaniacz CO₂ (zwłaszcza z wodorotlenkiem potasu) jest wysuszony
• zwiększa się stężenie sewofluranu
• zmniejsza się przepływ świeżego gazu

⁴²

Mechanizmy rozkładu

Sewofluran może ulegać rozkładowi alkalicznemu dwiema drogami:⁴³

1. Pierwsza droga – polega na rozpadzie cząsteczki, z której powstaje fluorowodór i eter fluorometylowy pentafluoroizopropylu (PIFE, związek A).
2. Druga droga – ma miejsce wyłącznie w przypadku użycia przesuszonych pochłaniaczy CO₂ i polega na dysocjacji sewofluranu do heksafluoroizopropanolu (HFIP) i formaldehydu.

⁴⁴

HFIP jest związkiem nieczynnym, nie ma działania genotoksycznego, szybko jest sprzęgany z kwasem glukuronowym i usuwany z organizmu, a jego toksyczność jest porównywalna z toksycznością sewofluranu. Formaldehyd jest związkiem powstającym podczas prawidłowych procesów metabolicznych.⁴⁵

Przy zetknięciu z mocno przesuszonym pochłaniaczem, formaldehyd może ulec dalszemu rozkładowi do alkoholu metylowego i mrówczanu. W wysokiej temperaturze z mrówczanu może powstać tlenek węgla. Alkohol metylowy może reagować ze związkiem A tworząc jego metoksypochodną – związek B. Związek B może ulegać dalszej degradacji polegającej na eliminowaniu cząsteczki HF z utworzeniem na poszczególnych etapach związków C, D i E.⁴⁶

Gdy pochłaniacz jest mocno przesuszony, dotyczy to zwłaszcza pochłaniaczy zawierających wodorotlenek potasu, dojść może do powstawania formaldehydu, alkoholu metylowego, tlenku węgla, związku A i być może niektórych produktów jego rozkładu – związków B, C i D.⁴⁷

Rozkład powodowany przez kwasy Lewisa

Sewofluran zawiera nie mniej niż 300 ppm wody, która zapobiega tworzeniu się kwasów Lewisa. Nie zawiera żadnych innych substancji pomocniczych ani stabilizatorów.⁴⁸

Wpływ na rozwój poznawczy u dzieci

W niektórych opublikowanych badaniach u dzieci zaobserwowano deficyty poznawcze po wielokrotnym lub wydłużonym narażeniu na leki znieczulenia ogólnego we wczesnym okresie życia. Badania te mają jednak znaczne ograniczenia i nie jest oczywiste, czy zaobserwowane działania są wynikiem podania leku znieczulenia ogólnego/sedacyjnego czy innymi czynnikami, takimi jak zabieg chirurgiczny lub choroba podstawowa.⁴⁹

Należy zaznaczyć, że nowsze opublikowane badania rejestrowe nie potwierdziły tych wyników. W opublikowanych badaniach niektórych leków znieczulenia ogólnego/sedacyjnych prowadzonych na zwierzętach informowano o działaniach niepożądanych na rozwój mózgu we wczesnym okresie życia.⁵⁰