Właściwości farmakokinetyczne
Sewofluran

Właściwości farmakokinetyczne sewofluranu

Sewofluran jest wziewnym środkiem znieczulenia ogólnego o charakterystycznych właściwościach farmakokinetycznych, które determinują jego szybki początek i zakończenie działania. Właściwości te czynią go odpowiednim wyborem dla różnych procedur anestezjologicznych, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.

Rozpuszczalność i dystrybucja

Sewofluran charakteryzuje się trudną rozpuszczalnością we krwi i tkankach, co przekłada się na szybkie osiągnięcie odpowiedniego stężenia pęcherzykowego niezbędnego do wywołania znieczulenia oraz szybką eliminację po zaprzestaniu podawania środka znieczulenia ogólnego.¹

Słaba rozpuszczalność sewofluranu w krwi sugeruje, że stężenie pęcherzykowe powinno szybko zwiększać się po indukcji znieczulenia oraz szybko zmniejszać się po zakończeniu jego podawania. To przypuszczenie zostało potwierdzone w badaniach klinicznych, gdzie mierzono stężenie sewofluranu w gazach wdechowych oraz wydechowych (FI i FA).²

Po 30 minutach wartość FA/FI (washin – stosunek stężenia pęcherzykowego do wdechowego) dla sewofluranu wynosi 0,85, co oznacza szybkie osiągnięcie stężenia równowagowego. Wartość FA/FAO (washout – stosunek stężenia pęcherzykowego po zakończeniu anestezji) po 5 minutach wynosi 0,15, co świadczy o szybkiej eliminacji.^{3 4}

Nie przeprowadzono dokładnych badań dotyczących oddziaływania sewofluranu na wypieranie leków z połączeń z białkami surowicy i różnych tkanek. Jednakże in vitro wykazano, że inne fluorowane wziewne środki znieczulenia ogólnego wypierają leki z połączeń z białkami surowicy i tkanek. Znaczenie kliniczne tego zjawiska pozostaje niewyjaśnione. Badania kliniczne nie wykazały działań niepożądanych sewofluranu stosowanego u pacjentów otrzymujących leki, które w znacznym stopniu wiążą się z białkami surowicy oraz mają niewielką objętość dystrybucji (np. fenytoina).⁵

Metabolizm sewofluranu

Szybka eliminacja sewofluranu przez płuca znacząco redukuje ilość leku dostępną dla metabolizmu.^{6 7 8}

U ludzi mniej niż 5% wchłoniętego sewofluranu ulega metabolizmowi. Głównym szlakiem metabolicznym jest defluoryzacja w wątrobie przy udziale izoenzymu 2E1 cytochromu P450 (CYP2E1), prowadząca do powstania heksafluoroizopropanolu (HFIP), z uwalnianiem nieorganicznych fluorków i dwutlenku węgla (lub jednowęglowego fragmentu cząsteczki).⁹ <sup data-drug="Sevorane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U ludzi 10 <sup data-drug="Sojourn" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U ludzi 11

Po utworzeniu HFIP ulega on szybkiej koniugacji z kwasem glukuronowym, a następnie jest eliminowany z moczem.^{12 13 14}

Inne szlaki metaboliczne sewofluranu nie są znane. Sewofluran to jedyny wziewny środek znieczulenia ogólnego, który nie ulega biotransformacji do kwasu trifluorooctowego.¹⁵

Istotne jest, że metabolizm sewofluranu nie ulega indukcji przez barbiturany.^{16 17 18}

Metabolizm sewofluranu może być natomiast zwiększony przez znane induktory CYP2E1, takie jak izoniazyd i alkohol.¹⁹

Jony fluorkowe

Podczas lub po zakończeniu znieczulenia sewofluranem może nastąpić przejściowy wzrost stężenia nieorganicznych fluorków w surowicy. Stężenia nieorganicznych fluorków zazwyczaj osiągają najwyższy poziom w ciągu ostatnich 2 godzin znieczulenia wywołanego sewofluranem i powracają do poziomów przedoperacyjnych w ciągu 48 godzin.²⁰

Na stężenie jonów fluorkowych wpływają: czas trwania znieczulenia, stężenie podawanego sewofluranu oraz skład mieszaniny gazów użytych do znieczulenia.²¹

W badaniach klinicznych u około 7% dorosłych pacjentów, u których oznaczano stężenia fluorków, stwierdzono stężenia powyżej 50 μmola (Program Kliniczny firmy Abbott). Co istotne, u żadnej z tych osób nie stwierdzono istotnego z klinicznego punktu widzenia działania na czynność nerek.²²

Wpływ na funkcje narządów

Wpływ na nerki

Działanie sewofluranu oceniano u pacjentów z niewydolnością nerek z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/100 ml (130 μmoli/l). Częstość występowania i wielkość zmian w stężeniu kreatyniny w surowicy wskazują, że sewofluran nie powoduje nasilenia niewydolności nerek.²³

W badaniach porównawczych częstość występowania niewydolności nerek wynosiła < 1% zarówno dla sewofluranu (0,17%), jak i dla leków referencyjnych (0,22%; izofluran, halotan, enfluran, propofol) i była podobna do obserwowanej w ogólnej populacji pacjentów leczonych chirurgicznie. We wszystkich przypadkach stwierdzono inną przyczynę zaburzenia czynności nerek lub znaleziono zadowalające wyjaśnienie jego wystąpienia.<sup data-drug="Sevorane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach porównawczych częstość występowania niewydolności nerek wynosiła 24

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych sewofluran był skutecznym i dobrze tolerowanym podstawowym środkiem do podtrzymywania znieczulenia u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stopnia A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha. Bardzo istotną informacją dla praktyki klinicznej jest fakt, że sewofluran nie nasila istniejącego już zaburzenia czynności wątroby.²⁵

Skuteczność kliniczna

Przeprowadzono wiele badań klinicznych, w których podawano sewofluran jako środek znieczulający dzieciom i dorosłym. Wyniki tych badań wykazały, że sewofluran powoduje szybką, wolną od komplikacji indukcję znieczulenia oraz szybkie wybudzenie.²⁶

W porównaniu z preparatami referencyjnymi po zastosowaniu sewofluranu stwierdzano krótszy czas indukcji znieczulenia oraz szybsze wybudzenie. Pacjenci lepiej reagowali na polecenia i wykazywali lepszą orientację.²⁷

Znieczulenie u dorosłych

• Indukcja przez maskę: W badaniach u dorosłych, u których podawano sewofluran przez maskę wykazano, że lek powoduje szybką i wolną od komplikacji indukcję znieczulenia.
• Podtrzymywanie znieczulenia: W trzech badaniach z udziałem pacjentów leczonych ambulatoryjnie i 25 badaniach z udziałem pacjentów hospitalizowanych, w których wzięło udział 3 591 dorosłych pacjentów (2 022 pacjentów znieczulano sewofluranem, 1 196 izofluranem, 111 enfluranem i 262 propofolem) wykazano, że sewofluran jest skutecznym środkiem do podtrzymywania znieczulenia.

²⁸

Wykazano, że sewofluran jest odpowiednim środkiem znieczulenia ogólnego w neurochirurgii, cięciu cesarskim, u pacjentów poddawanych operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) oraz u pacjentów zagrożonych niedokrwieniem mięśnia sercowego, poddawanych innym operacjom.²⁹

Znieczulenie u dzieci

W dwóch badaniach z udziałem pacjentów leczonych ambulatoryjnie i trzech badaniach z udziałem pacjentów hospitalizowanych, w których wzięło udział 1 498 dzieci (837 pacjentów znieczulano sewofluranem, 661 halotanem) wykazano, że sewofluran jest skutecznym środkiem do indukcji i podtrzymywania znieczulenia.³⁰

W badaniach u dzieci, którym podawano sewofluran lub halotan przez maskę wykazano, że po sewofluranie czas indukcji był statystycznie istotnie krótszy, a częstość występowania kaszlu statystycznie istotnie mniejsza niż po halotanie.³¹