Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sewofluran

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie sewofluranu

Sewofluran jest substancją czynną szeroko stosowaną w anestezjologii, a badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat jego profilu bezpieczeństwa. Dane przedkliniczne z badań toksyczności po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym nie wykazały toksyczności specyficznej w stosunku do żadnego narządu. Sewofluran wykazuje małą toksyczność ostrą u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, w tym szczurów, myszy, królików, psów i małp.¹²³

Wpływ na funkcje rozrodcze

Badania wpływu sewofluranu na płodność przeprowadzone na szczurach wykazały zmniejszenie częstości implantacji zapłodnionej komórki jajowej i występowania ciąży u zwierząt poddanych wielokrotnej ekspozycji na dawki wywołujące znieczulenie. Pomimo tego, badania toksyczności przeprowadzone na szczurach i królikach dotyczące wpływu na rozwój płodu nie wykazały żadnych efektów teratogennych. Zaobserwowano natomiast wydłużenie okresu ciąży u szczurów po zastosowaniu stężeń niższych niż anestetyczne w okresie okołoporodowym.⁴⁵

Dodatkowo, w badaniu przeprowadzonym na samcach szczurów wykazano zmniejszoną ruchliwość i stężenie plemników, a także zwiększoną degenerację jąder po długotrwałej ekspozycji na sewofluran (inhalacja sewofluranu w stężeniu 1 MAC przez 7 lub 14 dni) w porównaniu do grupy kontrolnej.⁶

W badaniu nad płodnością typu I stwierdzono, że sewofluran (narażenie na stężenia równe 1,0 MAC [2,2%]) nie wpływał na rozrodczość samców i samic. Badania typu II i III na szczurach potwierdziły, że sewofluran nie jest środkiem wykazującym wybiórcze działanie toksyczne w okresie rozwojowym.⁷

Wpływ na rozwijający się mózg

Opublikowane badania na zwierzętach (w tym naczelnych) dotyczące stosowania dawek powodujących lekkie lub umiarkowane znieczulenie wskazują, że stosowanie środków znieczulających podczas okresu gwałtownego wzrostu mózgu lub synaptogenezy powoduje utratę komórek neuronalnych i oligodendrocytów w rozwijającym się mózgu, co może być związane z długotrwałymi deficytami poznawczymi. Badania te obejmują leki znieczulenia ogólnego należące do różnych klas, w tym te blokujące receptory NMDA i/lub potęgujące aktywność GABA. Znaczenie kliniczne tych wyników nieklinicznych nie jest znane.⁸⁹¹⁰

Badania mutagenności i karcynogenności

Przeprowadzono rozległe badania in-vitro i in-vivo dotyczące mutagenności sewofluranu, które dały wyniki negatywne. W teście Amesa nie stwierdzono działania mutagennego, a w hodowli komórek ssaków nie stwierdzono aberracji chromosomalnych. Nie przeprowadzano badań karcynogenności sewofluranu.¹¹¹²¹³

Wpływ na układ krążenia i zużycie tlenu

Wyniki badań przeprowadzonych na psach wykazały, że sewofluran nie wywołuje zespołu podkradania wieńcowego i nie zaostrza istniejącego niedokrwienia mięśnia sercowego. Badania na zwierzętach potwierdziły, że krążenie wątrobowe i nerkowe jest utrzymywane na dobrym poziomie podczas stosowania sewofluranu.¹⁴¹⁵

Sewofluran zmniejsza szybkość metabolizmu tlenu w mózgu (CMRO2) w sposób podobny jak izofluran. Przy stężeniach około 2 MAC obserwuje się obniżenie CMRO2 średnio o 50%. Badania na zwierzętach wykazały, że sewofluran nie wpływa znacząco na mózgowy przepływ krwi.¹⁶¹⁷

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

U zwierząt sewofluran znacząco hamował aktywność elektroencefalograficzną (EEG) w porównaniu do równoważnych dawek izofluranu. Nie ma dowodów, aby sewofluran był związany z działaniem padaczkopodobnym w warunkach normokapnii (prawidłowa zawartość dwutlenku węgla we krwi) lub hipokapnii. W odróżnieniu od enfluranu, próby wywołania aktywności przypominającej napady drgawkowe w EEG w warunkach hipokapnii i poprzez rytmiczne bodźce słuchowe dały wynik negatywny.¹⁸¹⁹

Związek A – produkt rozpadu sewofluranu

Związek A jest produktem rozpadu sewofluranu powstającym w bezpośrednim kontakcie z absorbentami CO2. Jego stężenie zazwyczaj wzrasta ze wzrostem temperatury absorbentu, wzrostem stężenia sewofluranu i obniżaniem szybkości przepływu świeżego gazu.²⁰²¹²²

Badania na szczurach wykazały zależną od dawki i czasu ekspozycji, odwracalną nefrotoksyczność (martwica pojedynczych komórek kanalika bliższego). Widoczny efekt nefrotoksyczny obserwowano przy stężeniach 25-50 ppm w wyniku 6. i 12. godzinnej ekspozycji. Znaczenie tego efektu u ludzi nie jest znane.²³²⁴

W badaniu na szczurach szczepu Wistar oznaczono wartość LC50 związku A. Wynosiła ona 1050-1090 ppm (narażenie przez 1 godzinę) oraz 400-420 ppm (narażenie przez 3 godziny). Mediany stężeń śmiertelnych wynosiły odpowiednio 1070 i 330 do 490 ppm. U szczurów narażonych długotrwale na działanie związku A w stężeniach 30, 60 lub 120 ppm podczas badania trwającego 8 tygodni (24 ekspozycje, 3 godziny = 1 ekspozycja) nie zaobserwowano widocznych oznak toksyczności poza zmniejszeniem masy ciała u samic w ostatnim dniu badania.²⁵

Szczury szczepu Sprague-Dawley poddano inhalacji donosowej, w systemie otwartym, związkiem A w stężeniach 25, 50, 100 lub 200 ppm (0,0025-0,02%). Grupy kontrolne oddychały powietrzem. Stężenie progowe, przy którym obserwowano odwracalne zmiany w moczu i parametrach klinicznych wskazujące na zmiany czynnościowe nerek (zależne od stężenia sewofluranu zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, kreatyniny, glukozy, stosunku białko : kreatynina oraz stosunku N-acetyloglukozamidaza : kreatynina) wynosiło 114 ppm związku A. Wszystkie zmiany histologiczne były odwracalne.²⁶

Stężenia Związku A w warunkach klinicznych

W warunkach klinicznych najwyższe stężenie Związku A w obwodzie anestetycznym (przy zastosowaniu wapna sodowanego jako absorbentu CO2) wynosiło 15 ppm u dzieci i 32 ppm u dorosłych. W układach z zastosowaniem wapna barowanego jako absorbentu CO2 odnotowywano stężenia do 61 ppm. Donoszono, że stężenie związku A znacznie się zwiększa przy przedłużającym się przesuszaniu pochłaniaczy Baralyme. Chociaż doświadczenie kliniczne ze stosowaniem znieczulenia niskoprzepływowego jest ograniczone, jak dotąd brak jest dowodów występowania zaburzeń czynności nerek wskutek działania Związku A.²⁷²⁸²⁹

Związek B – produkt rozpadu sewofluranu

W warunkach klinicznych stężenia Związku B w obwodzie anestetycznym nie były większe niż 1,5 ppm. Ekspozycja inhalacyjna szczurów szczepu Wistar na związek B w stężeniach do 2400 ppm (0,24%) przez 3 godziny nie powodowała zmian parametrów biochemicznych czynności nerek oraz zmian histologicznych tej tkanki.³⁰³¹

Ekspozycja na sewofluran u szczurów

Ekspozycja na działanie sewofluranu (1,4%) przez okres do 10 godzin, badana na 344 szczurach szczepu Fischer (znieczulenie następowało w ciągu 2 do 3 minut), nie powodowała zmian czynnościowych lub morfologicznych.³²

Różnice w metabolizmie sewofluranu między gatunkami są znaczące. Ponieważ wychwyt środków wziewnych u małych gryzoni jest znacznie większy niż u ludzi, u gryzoni należałoby oczekiwać większych stężeń leku, związku A lub 2-bromo-2-chloro-1,1-difluoroetylenu (BCDFE) (produktu rozpadu/metabolitu halotanu). Również aktywność kluczowego enzymu (β-liazy) odpowiedzialnego za nefrotoksyczność haloalkenów jest dziesięciokrotnie większa u szczurów niż u ludzi, co może wyjaśniać różnice w obserwowanych efektach toksycznych.³³

Śmierć zwierząt laboratoryjnych po zastosowaniu stężeń śmiertelnych sewofluranu była spowodowana zatrzymaniem oddychania.³⁴

Indukcja znieczulenia sewofluranem u zwierząt laboratoryjnych przebiega szybko i bez komplikacji, bez szamotania się, chwytania powietrza lub innych reakcji niepożądanych.³⁵