Właściwości farmakokinetyczne
Peryndopryl

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu: Wchłanianie

Peryndopryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 godziny po przyjęciu. Biodostępność peryndoprylu wynosi 65-70%. Okres półtrwania peryndoprylu w osoczu jest krótki i wynosi około 1 godziny.¹²

Peryndopryl jest prolekiem wymagającym aktywacji metabolicznej. Około 27% podanej dawki peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaci aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Oprócz czynnego peryndoprylatu, peryndopryl tworzy 5 innych metabolitów, które są nieaktywne farmakologicznie.³⁴

Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane w ciągu 3-4 godzin po przyjęciu dawki peryndoprylu.⁵

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność peryndoprylu jest spożycie pokarmu. Przyjmowanie posiłków zmniejsza przekształcanie peryndoprylu do peryndoprylatu, a tym samym obniża jego biodostępność. Z tego powodu peryndopryl należy przyjmować doustnie w pojedynczej dawce dobowej, rano przed posiłkiem.⁶⁷

Liniowość farmakokinetyczna w procesie wchłaniania

Badania farmakokinetyczne wykazały liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu.⁸⁹

Dystrybucja peryndoprylu

Objętość dystrybucji dla niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg masy ciała.¹⁰ Stosunkowo niska objętość dystrybucji wskazuje na głównie wewnątrznaczyniowe rozmieszczenie leku.

Stopień wiązania peryndoprylatu z białkami osocza jest niewielki i wynosi około 20%. Peryndoprylat wiąże się głównie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE), jednak stopień tego wiązania jest zależny od stężenia leku w osoczu.¹¹¹²

Metabolizm peryndoprylu

Peryndopryl jako prolek ulega złożonym przemianom metabolicznym. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza do aktywnego metabolitu – peryndoprylatu, który jest odpowiedzialny za działanie farmakologiczne.¹³

Poza aktywnym peryndoprylatem powstaje jeszcze 5 innych metabolitów, które są farmakologicznie nieaktywne. Proces metabolizmu peryndoprylu zachodzi głównie w wątrobie, jednak istotna część przemian może zachodzić również w innych tkankach.¹⁴

W przypadku różnych postaci soli peryndoprylu (z argininą lub tert-butyloaminą) profil farmakokinetyczny metabolizmu pozostaje podobny, z zachowaniem tej samej proporcji przekształcania do aktywnego metabolitu.¹⁵¹⁶

Eliminacja peryndoprylu

Peryndoprylat jest wydalany głównie przez nerki. Końcowy okres półtrwania niezwiązanej frakcji peryndoprylatu wynosi około 17 godzin, co prowadzi do osiągnięcia stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.¹⁷¹⁸

Okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacząco dłuższy niż okres półtrwania samego peryndoprylu, co zapewnia długotrwałe działanie terapeutyczne mimo podawania leku raz na dobę.¹⁹

Eliminacja podczas dializoterapii

U pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy, peryndoprylat jest usuwany podczas dializy z klirensem wynoszącym około 70 ml/min.²⁰²¹

Wpływ chorób i stanu pacjenta na farmakokinetykę peryndoprylu

Wiek pacjenta

U osób w podeszłym wieku eliminacja peryndoprylatu jest wolniejsza niż u osób młodszych. Wynika to głównie z fizjologicznego zmniejszenia czynności nerek związanego z wiekiem.²²²³

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie peryndoprylatu jest zmniejszone proporcjonalnie do stopnia upośledzenia funkcji nerek. Dlatego u tych pacjentów konieczne jest dostosowanie dawki w zależności od klirensu kreatyniny.²⁴

Zalecana jest regularna kontrola stężenia kreatyniny i potasu u pacjentów z niewydolnością nerek przyjmujących peryndopryl.²⁵

Niewydolność wątroby

U pacjentów z marskością wątroby właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu ulegają zmianie. Klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej jest zmniejszony o około połowę w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.²⁶

Mimo to ilość powstającego peryndoprylatu nie jest zmniejszona, co wynika z faktu, że przekształcanie peryndoprylu do aktywnego metabolitu zachodzi nie tylko w wątrobie, ale również w innych tkankach. Z tego powodu modyfikacja dawkowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest konieczna.²⁷

Niewydolność serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca eliminacja peryndoprylatu jest wolniejsza, co wiąże się ze zmniejszonym przepływem nerkowym charakterystycznym dla tej jednostki chorobowej.²⁸²⁹

Porównanie właściwości farmakokinetycznych różnych form peryndoprylu

Peryndopryl występuje w preparatach leczniczych w postaci różnych soli, głównie jako sól z tert-butyloaminą i sól z argininą. Niezależnie od zastosowanej soli, farmakokinetyka aktywnego metabolitu – peryndoprylatu pozostaje podobna, choć proporcje zawartości substancji czynnej w różnych solach są odmienne:

^30
31

Farmakokinetyka peryndoprylu w złożonych produktach leczniczych

Badania farmakokinetyczne wykazały, że stosowanie peryndoprylu w preparatach złożonych (w skojarzeniu z innymi substancjami aktywnymi) nie wpływa istotnie na jego właściwości farmakokinetyczne. Szybkość i stopień wchłaniania peryndoprylu z produktów złożonych nie różni się znacząco od parametrów obserwowanych po podaniu peryndoprylu w monoterapii.³²³³

Podobna zależność występuje w przypadku preparatów trójskładnikowych, gdzie współistnienie trzech substancji czynnych nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę poszczególnych składników.³⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Specyficzne badania interakcji między lekami wykazały, że w przypadku jednoczesnego podania peryndoprylu z argininą w dawce 10 mg oraz innych leków (np. amlodypiny w dawce 10 mg i kwasu acetylosalicylowego w dawce 100 mg) może dojść do zwiększenia maksymalnego stężenia peryndoprylu nawet o 32%. Jednak farmakokinetyka peryndoprylatu, który jest aktywnym metabolitem, pozostaje niezmieniona.³⁵

W badaniu interakcji między atorwastatyną (40 mg), peryndoprylem z argininą (10 mg) i amlodypiną (10 mg) wykazano, że jednoczesne podanie tych leków powoduje zwiększenie wartości AUC dla peryndoprylu o 19%, jednak farmakokinetyka peryndoprylatu pozostaje niezmieniona.³⁶

Tabelaryczne zestawienie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych peryndoprylu

^37
38
39
40