Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Paracetamol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania substancji. Szczegółowo opisz dostępne dane przedkliniczne na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji.

Paracetamol jest jedną z najczęściej stosowanych substancji przeciwbólowych i przeciwgorączkowych. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa jego stosowania są obszerne i obejmują badania toksyczności ostrej, przewlekłej, wpływu na rozrodczość, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach na zwierzętach dotyczących toksyczności ostrej, podprzewlekłej i przewlekłej zaobserwowano u szczurów i myszy szereg niekorzystnych zmian narządowych. Dotyczyły one przede wszystkim:^{2 3}

• uszkodzeń żołądka i jelit
• zmian w morfologii krwi
• degeneracji komórek miąższu wątroby
• degeneracji komórek nerek
• martwicy tkanek

⁴

Zmiany te były przypisywane zarówno mechanizmowi działania paracetamolu, jak i jego metabolizmowi w organizmie. Metabolity, które są prawdopodobnie odpowiedzialne za działanie toksyczne i związane z nim zmiany narządowe, obserwowano również u ludzi.⁵

Po długoterminowym stosowaniu maksymalnych dawek terapeutycznych (tj. przez rok) doniesiono o bardzo rzadkich przypadkach występowania odwracalnego przewlekłego agresywnego zapalenia wątroby. Po podaniu dawek podtoksycznych, objawy zatrucia mogą wystąpić po 3 tygodniach zażywania leku. Z tego powodu nie zaleca się długotrwałego stosowania paracetamolu w dużych dawkach.⁶

Genotoksyczność

W szeroko zakrojonych badaniach nie znaleziono dowodów na istotne ryzyko genotoksycznego działania paracetamolu w dawkach terapeutycznych, tj. nietoksycznych.^{7 8}

Jednak bardziej szczegółowe badania wykazały pewne efekty genotoksyczne. W bakteryjnych testach mutagenności wykazano, że paracetamol nie jest mutagenny. Natomiast w badaniach in vitro stwierdzono wyraźny efekt klastogenny w komórkach ssaków poddanych działaniu paracetamolu (3 lub 10 mmol/l przez 2 godz.). Testy mutagenności paracetamolu u ssaków in vivo są nieliczne i wykazują sprzeczne wyniki. Dlatego brak jest wystarczającej liczby danych, by jednoznacznie określić czy paracetamol wykazuje działanie mutagenne.⁹

Warto zauważyć, że paracetamol w dawkach hepatotoksycznych wykazał w badaniach na myszach i szczurach potencjał genotoksyczny i rakotwórczy. Jednak uważa się, że ta genotoksyczna i rakotwórcza aktywność jest związana ze zmianami metabolizmu paracetamolu, gdy ten jest podawany w dużych dawkach/dużym stężeniu i nie powoduje ryzyka dla stosowania klinicznego.^{10 11}

Potencjał rakotwórczy

W długotrwałych badaniach na szczurach i myszach nie stwierdzono istotnego działania rakotwórczego paracetamolu w dawkach niehepatotoksycznych.^{12 13}

Obserwowano jednak zwiększoną częstość występowania niektórych guzów u szczurów i myszy po doustnym stosowaniu paracetamolu w dawkach hepatotoksycznych. Ilość danych jest jednak niewystarczająca, aby ostatecznie wykazać właściwości rakotwórcze.¹⁴ W szczególności paracetamol w dawkach hepatotoksycznych wykazał potencjał rakotwórczy w postaci guzów wątroby i pęcherza.¹⁵

Wpływ na rozród i teratogenność

Paracetamol przenika przez łożysko.^{16 17} Doświadczenie kliniczne i dotychczas przeprowadzone badania na zwierzętach nie wykazują żadnego potencjału teratogennego.¹⁸

W dawkach niehepatotoksycznych paracetamol nie był teratogenny u myszy oraz nie powodował anomalii w rozwoju wewnątrzmacicznym u szczurów.^{19 20}

W szerszych badaniach, paracetamol w dawkach od 4 do 20-krotnie większych niż maksymalna dopuszczalna dawka dobowa nie wywoływał działania teratogennego u myszy oraz u szczurów.^{21 22}

Interesujące są jednak szczegółowe obserwacje dotyczące wpływu paracetamolu na rozwój zarodkowy. Podczas stosowania paracetamolu w hodowlach szczurzych zarodków, w stężeniach 0,3 mmol/l i większych, przez 48 godzin obserwowano następujące nieprawidłowości: wrodzony, częściowy brak kości pokrywy czaszki, ucisk pęcherzyków ocznych, niekompletne wykształcenie krzywizn ciał zarodków. Dane te odpowiadają 12 razy dłuższemu czasowi ekspozycji na paracetamol niż obserwowany u ludzi (paracetamol, podczas stosowania zalecanych dawek, jest zwykle eliminowany z krwi w ciągu 4 godzin) oraz stężeniom we krwi dwukrotnie większym niż oznaczane u ludzi (0,15 mmol/l) po podaniu 1,5 g paracetamolu.²³

Wpływ na płodność

Zaobserwowano niekorzystny wpływ paracetamolu na układ rozrodczy męski u gryzoni. Duże dawki paracetamolu podane doustnie wpływają niekorzystnie na spermatogenezę oraz powodują atrofię jąder.^{24 25}

W szczegółowych badaniach zaobserwowano zanik jąder i zaburzenia spermatogenezy u szczurów, którym przez 70 dni codziennie podawano doustnie duże dawki paracetamolu (500 mg/kg masy ciała/dobę).²⁶ Podobne obserwacje potwierdzono w innych badaniach, gdzie zaobserwowano zaburzenia spermatogenezy i zanik jąder u szczurów.^{27 28}

Dane przedkliniczne sugerują, że paracetamol w dużych dawkach może wpływać na zdolności rozrodcze (zaburzenia spermatogenezy, zanik jąder) lub rozwój zarodkowy.^{29 30}

Brak jest jednak danych na temat wpływu paracetamolu na płodność u ludzi.³¹

Ograniczenia badań przedklinicznych

Warto podkreślić, że w przypadku większości produktów leczniczych zawierających paracetamol, dokumentacja zaznacza, że konwencjonalne badania zgodnie z aktualnie obowiązującymi standardami dotyczącymi oceny toksycznego wpływu paracetamolu na rozród i rozwój potomstwa nie są dostępne.^{32 33 34}

Dostępne w piśmiennictwie przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania paracetamolu nie zawierają informacji, które mają znaczenie dla zalecanego dawkowania oraz stosowania produktu leczniczego, a które nie zostałyby przedstawione w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.³⁵

Dostępne dane z innych badań

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka dawek istotnych terapeutycznie.³⁶

W przypadku produktów złożonych, zawierających paracetamol w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.³⁷

Przedawkowanie paracetamolu może jednak prowadzić do ciężkiej hepatotoksyczności.^{38 39}

Podsumowanie bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dotyczące profilu bezpieczeństwa toksykologicznego paracetamolu potwierdzono w badaniach doświadczalnych na zwierzętach i na podstawie rozległego doświadczenia klinicznego w leczeniu ludzi.^{40 41}

Mimo różnych ograniczeń badań przedklinicznych i braku niektórych standardowych testów, dostępne dane wskazują, że paracetamol stosowany w zalecanych dawkach terapeutycznych wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa. Należy jednak pamiętać o potencjalnym ryzyku hepatotoksyczności przy przedawkowaniu oraz o możliwym wpływie na płodność przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek.