Właściwości farmakokinetyczne
Paracetamol

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna paracetamolu

Paracetamol jest substancją czynną o dobrze poznanych właściwościach farmakokinetycznych. Dawki progowe paracetamolu u osób dorosłych obu płci wynoszą od 0,3 g (często nieróżniące się od placebo) do 0,5 g, z początkiem działania po około 30 minutach i czasem trwania około 4 godzin. Objętość pozornej dystrybucji wynosi 67-70 l/70 kg masy ciała, a średni okres półtrwania w osoczu wynosi 1-4 godziny.¹²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Szybkość wchłaniania paracetamolu zmniejsza się w przypadku przyjmowania leku z posiłkiem, dlatego szybsze działanie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe uzyskuje się przy stosowaniu na czczo.³

Wchłanianie paracetamolu

Paracetamol wchłania się szybko i prawie całkowicie z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Biodostępność wynosi około 88%. Maksymalne stężenie w osoczu po zażyciu tabletki zawierającej 0,5 g paracetamolu przekracza 64 µg/ml, a czas, po którym uzyskuje się najwyższe stężenie paracetamolu wynosi od 30 minut do 2 godzin, w zależności od postaci farmaceutycznej.⁴⁵

Po podaniu doustnym paracetamol jest wykrywany w osoczu już po 5 minutach, co świadczy o niezwykle szybkim wchłanianiu substancji.⁶

Dystrybucja paracetamolu

Paracetamol nie należy do leków silnie wiążących się z białkami osocza. Wiązanie to wynosi od 10% do 50% przy zwykłym dawkowaniu terapeutycznym. Pozorna objętość dystrybucji wynosi do 67-70 l/70 kg masy ciała.⁷⁸⁹

Paracetamol jest szybko i równomiernie dystrybuowany do większości tkanek organizmu. Stężenia we krwi, ślinie i osoczu są porównywalne.¹⁰¹¹

Lek przenika do mózgu, przez łożysko, jest wydzielany z mlekiem kobiet karmiących piersią, w którym osiąga stężenie zbliżone do stężenia w osoczu.¹²

Metabolizm paracetamolu

Paracetamol jest metabolizowany głównie w wątrobie, gdzie podlega koniugacji z kwasem glukuronowym lub resztą siarczanową. Ten szlak metaboliczny odpowiada za eliminację 95% paracetamolu stosowanego w bezpiecznych (1,2 g/dziennie, maksymalnie do 4,0 g) dawkach.¹³

Główne szlaki metaboliczne

• Głównym metabolitem paracetamolu (około 90%) u dorosłych jest połączenie z kwasem glukuronowym
• U dzieci dominującym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem siarkowym
• Alternatywnemu metabolizmowi z udziałem cytochromu P-450 podlega około 5% leku¹⁴¹⁵

¹⁶

Mechanizm hepatotoksyczności

Powstający w niewielkiej ilości toksyczny dla komórki wątrobowej produkt (pochodna N-hydroksylowa, N-acetylo-p-benzochinoimina – NAPQI) jest koniugowany z glutationem i wydalany z moczem po sprzęganiu z cysteiną lub kwasem merkapturowym.¹⁷

Przy przedawkowaniu i uszkodzeniu wątroby dochodzi do wysycenia dróg metabolicznych i eliminacja pierwszego rzędu zamienia się w eliminację zerowego rzędu. Mechanizm ten łatwo ulega wysyceniu w przypadku zażycia dużych dawek paracetamolu. Zasoby wątrobowego glutationu mogą się wyczerpać, powodując nagromadzenie toksycznego metabolitu w wątrobie, co może doprowadzić do uszkodzenia i martwicy hepatocytów oraz ostrej niewydolności wątroby.¹⁸¹⁹

Eliminacja paracetamolu

Paracetamol jest eliminowany głównie przez przekształcenie do nieaktywnych metabolitów. Ponad 90% dawki terapeutycznej paracetamolu jest zwykle wydalane z moczem w postaci metabolitów w ciągu 24 godzin, głównie jako glukuroniany (60-80%) i siarczany (20-30%). Tylko około 2-5% paracetamolu jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki.²⁰²¹

Osoczowy okres półtrwania paracetamolu wynosi średnio 1-4 godziny. W przedawkowaniu i przy niewydolności wątroby dochodzi do przedłużenia tego okresu do 17 godzin.²²

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Okres półtrwania paracetamolu u osób z wyrównaną niewydolnością wątroby jest podobny do oznaczanego u osób zdrowych. W ciężkiej niewydolności wątroby okres półtrwania paracetamolu może się wydłużyć. Kliniczne znaczenie wydłużenia okresu półtrwania paracetamolu u pacjentów z chorobami wątroby nie jest znane.²³

Co istotne, nie obserwowano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby kumulacji, hepatotoksyczności ani zaburzeń sprzęgania z glutationem. Podawanie 4 g paracetamolu na dobę przez 13 dni pacjentom z przewlekłą wyrównaną niewydolnością wątroby nie spowodowało pogorszenia czynności wątroby.²⁴²⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek zdolność wydalania polarnych metabolitów jest ograniczona, co może prowadzić do ich kumulacji. W przypadkach ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10-30 ml/min), wydalanie paracetamolu i jego metabolitów jest opóźnione.²⁶²⁷

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek zaleca się wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami paracetamolu.²⁸²⁹

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Zdolność sprzęgania paracetamolu z kwasem glukuronowym i siarkowym u osób w podeszłym wieku nie ulega zmianie. Parametry farmakokinetyczne są na ogół podobne jak u młodszych osób dorosłych.³⁰³¹

Farmakokinetyka u dzieci

Układ enzymatyczny wątroby u dzieci wykazuje mniejszą zdolność sprzęgania paracetamolu z kwasem glukuronowym, a metabolizm zachodzi głównie drogą tworzenia pochodnych siarczanowych. To powoduje, że metabolit odpowiedzialny za powikłania wątrobowe u dorosłych jest wytwarzany rzadziej lub w znacznie mniejszej ilości u dzieci, co daje paracetamolowi wyższy indeks terapeutyczny w populacji pediatrycznej.³²³³

Parametry farmakokinetyczne w różnych postaciach leku

Tabletki, kapsułki i formy doustne

Maksymalne stężenie paracetamolu występuje od 30 minut do 2 godzin po doustnym podaniu w postaci zwykłych tabletek lub kapsułek.³⁴

Zawiesiny doustne

Po podaniu paracetamolu w formie zawiesiny doustnej, maksymalne stężenie w osoczu osiąga się w ciągu 10 do 60 minut. Po 8 godzinach jedynie mała ilość leku jest wykrywalna w osoczu.³⁵

Czopki

Paracetamol podany w postaci czopków ulega dystrybucji tkankowej. Wchłanianie przez odbytnicę następuje wolniej niż z przewodu pokarmowego. Paracetamol w niewielkim stopniu wiąże się z białkami krwi. Stopień wiązania z białkami rośnie wraz ze wzrostem stężenia leku we krwi.³⁶

Tabela parametrów farmakokinetycznych paracetamolu

Interakcje farmakokinetyczne

Paracetamol jest często stosowany w preparatach złożonych, jednak nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych między paracetamolem a innymi substancjami czynnymi w produktach złożonych, takimi jak ibuprofen, kofeina, kwas askorbowy czy pseudoefedryna. Dane farmakokinetyczne dotyczące połączenia tych substancji są zgodne z profilami farmakokinetycznymi ustalonymi dla poszczególnych substancji stosowanych oddzielnie.³⁷³⁸

Badania farmakokinetyczne produktów złożonych potwierdziły, że nie występują krytyczne interakcje międzylekowe pomiędzy paracetamolem a substancjami współwystępującymi, które mogłyby zwiększać ryzyko wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi.³⁹

Wnioski

Paracetamol charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, ograniczonym wiązaniem z białkami osocza, krótkim okresem półtrwania i metabolizmem głównie w wątrobie. Różnice w metabolizmie paracetamolu między dorosłymi a dziećmi oraz osobami z zaburzeniami czynności wątroby czy nerek mają istotne znaczenie kliniczne i powinny być uwzględnione przy ustalaniu dawkowania. Hepatotoksyczność paracetamolu związana jest z powstawaniem toksycznego metabolitu NAPQI, którego detoksykacja zależy od zasobów glutationu w wątrobie.