Właściwości farmakodynamiczne
Omeprazol

Mechanizm działania omeprazolu

Omeprazol, będący racemiczną mieszaniną dwóch enancjomerów, stanowi substancję aktywną należącą do grupy leków określanych jako inhibitory pompy protonowej (IPP). Jego działanie farmakologiczne opiera się na wysoce specyficznym mechanizmie, polegającym na hamowaniu wydzielania kwasu solnego w żołądku poprzez selektywne blokowanie aktywności enzymu H+/K+-ATP-azy (pompy protonowej) w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka.^{1 2}

Omeprazol, jako słaba zasada, ulega znacznej koncentracji w środowisku o niskim pH, jakie występuje w kanalikach wydzielniczych komórek okładzinowych żołądka. W tym miejscu następuje jego przekształcenie do postaci aktywnej, która wywiera hamujący wpływ na ostatni etap wytwarzania kwasu solnego. Efekt działania omeprazolu jest zależny od dawki, co zapewnia bardzo skuteczne hamowanie zarówno podstawowego, jak i stymulowanego wydzielania kwasu solnego, niezależnie od rodzaju bodźca pobudzającego.^{3 4}

Działanie omeprazolu charakteryzuje się szybkim początkiem i zapewnia kontrolę objawów przez odwracalne hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przy podawaniu jeden raz na dobę. Dzięki temu mechanizmowi lek wykazuje wysoką skuteczność w redukcji kwaśności soku żołądkowego, z maksymalnym efektem osiąganym po około 4 dniach regularnego stosowania.^{5 6}

Wpływ omeprazolu na wydzielanie kwasu solnego w żołądku

Doustne podawanie omeprazolu raz na dobę zapewnia szybkie i skuteczne hamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku przez całą dobę, zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy. Maksymalny efekt działania osiągany jest po około 4 dniach regularnego stosowania leku. Badania przeprowadzone u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy wykazały, że stosowanie omeprazolu w dawce 20 mg na dobę prowadzi do zmniejszenia 24-godzinnej kwaśności soku żołądkowego średnio o około 80%.⁷

Po aplikacji omeprazolu w dawce 20 mg obserwuje się również średnie zmniejszenie maksymalnego wydzielania kwasu solnego po stymulacji pentagastryną o około 70%, co mierzone jest po 24 godzinach od podania leku.⁸

Doustne stosowanie omeprazolu w dawce 20 mg u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy powoduje utrzymanie wartości pH w żołądku na poziomie ≥3 przez średnio 17 godzin w ciągu doby, co stanowi istotny czynnik terapeutyczny w leczeniu tej jednostki chorobowej.⁹

Istotnym aspektem działania omeprazolu jest fakt, że stopień zahamowania wydzielania kwasu solnego jest związany z wielkością pola pod krzywą stężenia omeprazolu w osoczu w czasie (AUC), a nie z faktycznym, chwilowym stężeniem leku w osoczu. Ta właściwość farmakodynamiczna pozwala na utrzymanie efektu terapeutycznego przy podawaniu leku jeden raz na dobę.¹⁰

W przypadku podawania dożylnego omeprazolu, np. Helicid 40 mg w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji, również obserwuje się zależne od dawki hamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku. W celu uzyskania natychmiastowego podobnego zmniejszenia kwaśności wewnątrzżołądkowej jak po powtarzanym podawaniu doustnym dawki 20 mg, zalecana pierwsza dawka dożylna wynosi 40 mg, co prowadzi do średniego zmniejszenia kwaśności o około 90% w okresie 24 godzin.¹¹

Ważnym aspektem działania omeprazolu jest fakt, że podczas leczenia tym lekiem nie obserwowano tachyfilaksji, czyli zjawiska zmniejszania się efektu terapeutycznego pomimo kontynuacji leczenia w tej samej dawce.¹²

Wpływ na refluks żołądkowo-przełykowy

W następstwie zmniejszonego wydzielania kwasu solnego i zmniejszonej kwaśności soku żołądkowego, omeprazol w sposób zależny od dawki zmniejsza lub normalizuje ekspozycję przełyku na wpływ kwaśnej treści żołądkowej u pacjentów z chorobą refluksową przełyku. Jest to kluczowy mechanizm działania leku w przypadku leczenia objawów refluksu żołądkowo-przełykowego i zapobiegania powikłaniom tej choroby, takim jak refluksowe zapalenie przełyku.¹³

Wpływ na Helicobacter pylori

Zakażenie Helicobacter pylori jest ściśle związane z patogenezą chorób wrzodowych, w tym choroby wrzodowej dwunastnicy i żołądka. H. pylori stanowi istotny czynnik w rozwoju zapalenia błony śluzowej żołądka. Bakteria ta, łącznie z kwasem solnym pochodzenia żołądkowego, tworzy główny kompleks czynników prowadzących do rozwoju choroby wrzodowej.¹⁴

Ponadto, H. pylori jest kluczowym czynnikiem w rozwoju zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka, które wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka żołądka.¹⁵

Omeprazol odgrywa istotną rolę w leczeniu zakażenia H. pylori. Terapia eradykacyjna z wykorzystaniem omeprazolu oraz odpowiednich leków przeciwbakteryjnych wykazuje duży odsetek wygojenia zmian chorobowych błony śluzowej żołądka oraz długotrwałą remisję wrzodów trawiennych.¹⁶

W praktyce klinicznej zbadano również dwulekowe schematy terapii eradykacyjnej i stwierdzono, że są one mniej skuteczne niż schematy trójlekowe. Zastosowanie schematu dwulekowego może być jednak rozważane w przypadkach, gdy stwierdzona nadwrażliwość na jeden z leków uniemożliwia wdrożenie schematu trójlekowego.¹⁷

Wpływ na inne procesy związane ze zmniejszeniem wydzielania kwasu solnego

Torbiele gruczołowe żołądka

Podczas długotrwałego leczenia omeprazolem obserwowano nieco zwiększoną częstość występowania torbieli gruczołowych żołądka. Stanowią one fizjologiczne następstwo znacznego hamowania wydzielania kwasu solnego w żołądku. Mają one charakter łagodny i prawdopodobnie ustępują samoistnie po zakończeniu terapii.¹⁸

Zwiększone ryzyko zakażeń przewodu pokarmowego

Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego z dowolnej przyczyny, w tym także w wyniku stosowania inhibitorów pompy protonowej takich jak omeprazol, zwiększa liczebność bakterii w żołądku, które występują normalnie w przewodzie pokarmowym. Leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi wydzielanie kwasu może prowadzić do nieco większego ryzyka występowania zakażeń przewodu pokarmowego bakteriami, takimi jak Salmonella oraz Campylobacter.¹⁹

W przypadku pacjentów hospitalizowanych istnieje również ryzyko zakażenia bakterią Clostridium difficile, co może mieć poważne implikacje kliniczne.²⁰

Wpływ na wchłanianie witaminy B12

Omeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu solnego w żołądku, może zmniejszać wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) ze względu na niedokwaśność lub bezkwaśność (hipochlorhydrię lub achlorhydrię). Tę możliwość należy uwzględniać szczególnie u pacjentów ze zmniejszonymi rezerwami ustrojowymi witaminy B12 lub z obecnością czynników ryzyka zmniejszonego wchłaniania tej witaminy, zwłaszcza gdy planowane jest długotrwałe leczenie omeprazolem.²¹

Wpływ na poziom gastryny i chromograniny A (CgA)

Podczas leczenia produktami przeciwwydzielniczymi, w tym omeprazolem, stężenie gastryny w surowicy ulega zwiększeniu w odpowiedzi na zmniejszenie wydzielania kwasu solnego. Równocześnie stężenie chromograniny A (CgA) również zwiększa się z powodu zmniejszenia kwaśności wewnątrzżołądkowej.²²

Zwiększone stężenie CgA może zakłócać badania wykrywające obecność guzów neuroendokrynnych, co ma istotne znaczenie diagnostyczne. Dostępne badania naukowe wskazują, że leczenie inhibitorami pompy protonowej należy przerwać w okresie od 5 dni do 2 tygodni przed pomiarem stężenia CgA. Ma to na celu umożliwienie powrotu stężenia CgA, które mogło zostać mylnie zwiększone w wyniku leczenia inhibitorami pompy protonowej, do zakresu referencyjnego.²³

Wpływ na komórki ECL

U niektórych pacjentów (zarówno dzieci jak i dorosłych) podczas długotrwałego leczenia omeprazolem obserwowano zwiększenie liczby komórek ECL (enterochromaffin-like cells, komórki enterochromafinopodobne), które prawdopodobnie związane jest ze zwiększonym stężeniem gastryny w surowicy. Obserwacja ta nie jest jednak uznawana za klinicznie istotną i nie wymaga modyfikacji leczenia.^{24 25}

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Omeprazol wykazuje również korzystne działanie farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży. Badania kliniczne przeprowadzone w tej grupie wiekowej potwierdziły skuteczność leku w leczeniu choroby refluksowej przełyku oraz zakażenia Helicobacter pylori.

Choroba refluksowa przełyku u dzieci

W badaniu bez komparatora przeprowadzonym u dzieci w wieku od 1 do 16 lat z ciężkim refluksowym zapaleniem przełyku, omeprazol w dawkach od 0,7 do 1,4 mg/kg masy ciała powodował poprawę stanu zapalnego przełyku w 90% przypadków i istotnie zmniejszał nasilenie objawów refluksu.²⁶

W innym badaniu z zastosowaniem pojedynczo zaślepionej próby, dzieci w wieku od 0 do 24 miesięcy z klinicznie zdiagnozowaną chorobą refluksową przełyku były leczone omeprazolem w dawce 0,5, 1,0 lub 1,5 mg/kg masy ciała. Po 8 tygodniach leczenia częstość występowania epizodów wymiotów/zarzucania treści żołądkowej uległa zmniejszeniu o 50%, niezależnie od zastosowanej dawki leku.²⁷

Eradykacja zakażenia H. pylori u dzieci

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym (badanie Héliot) wykazano, że omeprazol w skojarzeniu z dwoma antybiotykami (amoksycyliną oraz klarytromycyną) był bezpieczny i skuteczny w leczeniu zakażenia H. pylori u dzieci w wieku 4 lat i starszych z zapaleniem błony śluzowej żołądka. Odsetek eradykacji H. pylori wynosił 74,2% (23/31 pacjentów) przy zastosowaniu omeprazolu w skojarzeniu z amoksycyliną oraz klarytromycyną wobec zaledwie 9,4% (3/32 pacjentów) leczonych samą amoksycyliną w skojarzeniu z klarytromycyną.²⁸

Należy jednak odnotować, że mimo wysokiego odsetka eradykacji, nie wykazano jednoznacznych korzyści klinicznych w zakresie objawów dyspeptycznych. Ponadto, badanie Héliot nie dostarczyło informacji dotyczących stosowania omeprazolu u dzieci poniżej 4. roku życia.²⁹

Parametry farmakodynamiczne omeprazolu – podsumowanie

^30
31
32
33

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych omeprazolu

Omeprazol jest wysoce efektywnym inhibitorem pompy protonowej, którego działanie farmakodynamiczne charakteryzuje się selektywnym i odwracalnym hamowaniem wydzielania kwasu solnego w żołądku. Mechanizm działania polega na blokowaniu aktywności enzymu H+/K+-ATP-azy w komórkach okładzinowych żołądka, co prowadzi do znaczącego zmniejszenia kwaśności soku żołądkowego.

Efektywność farmakodynamiczna omeprazolu wyraża się w:

• szybkim i długotrwałym hamowaniu wydzielania kwasu solnego przez całą dobę³⁴
• zmniejszeniu 24-godzinnej kwaśności soku żołądkowego o około 80%³⁵
• utrzymaniu wartości pH w żołądku ≥3 przez średnio 17 godzin w ciągu doby³⁶
• skutecznym zmniejszeniu ekspozycji przełyku na kwaśną treść żołądkową³⁷
• wysokiej skuteczności w eradykacji H. pylori w terapii skojarzonej z antybiotykami³⁸

Działanie farmakodynamiczne omeprazolu obejmuje również wpływ na inne procesy związane ze zmniejszeniem wydzielania kwasu solnego, takie jak: zwiększenie stężenia gastryny i chromograniny A w surowicy, możliwe zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 oraz nieznacznie zwiększone ryzyko zakażeń przewodu pokarmowego. Efekty te należy uwzględnić szczególnie przy długotrwałym leczeniu omeprazolem.

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność omeprazolu zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, z wysokim odsetkiem poprawy w leczeniu choroby refluksowej przełyku oraz wysoką skutecznością w eradykacji H. pylori w terapii skojarzonej. Brak obserwowanej tachyfilaksji podczas leczenia pozwala na długotrwałe stosowanie leku przy zachowaniu jego efektywności terapeutycznej.