Właściwości farmakokinetyczne
Mykafungina

Właściwości farmakokinetyczne mykafunginy

Mykafungina charakteryzuje się przewidywalnym, liniowym profilem farmakokinetycznym w szerokim zakresie dawek terapeutycznych od 12,5 mg do 200 mg oraz od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Substancja nie wykazuje tendencji do kumulacji w organizmie po podaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny jest osiągany zwykle po 4-5 dniach regularnego stosowania.^{1 2}

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu dożylnym mykafunginy obserwuje się dwufazową krzywą zmniejszania się stężenia substancji w surowicy. Transport leku do tkanek przebiega szybko.³ W krążeniu ogólnym mykafungina cechuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (>99%), głównie z albuminami. Co istotne, wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu w zakresie 10-100 μg/ml. ^{99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml).”>4 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 μg/ml).”>5} Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 18-19 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁶

Metabolizm

W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w postaci niezmienionej, co stanowi istotną informację kliniczną. Substancja jest metabolizowana do kilku związków, wśród których w układzie krążenia identyfikowano następujące pochodne:^{7 8}

• M-1 (pochodna katecholowa)
• M-2 (metoksylowa pochodna M-1)
• M-5 (powstająca po hydroksylacji bocznego łańcucha)

⁹

Ekspozycja organizmu na te metabolity jest niewielka i nie mają one istotnego znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy.^{10 11} Istotnym aspektem klinicznym jest fakt, że pomimo iż w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla enzymu CYP3A, hydroksylacja za pośrednictwem tego enzymu nie stanowi głównego szlaku metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo.¹²

Eliminacja i wydalanie

Średni okres półtrwania mykafunginy w fazie końcowej wynosi około 10-17 godzin i pozostaje stabilny przy dawkach do 8 mg/kg mc., zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym.^{13 14} Całkowity klirens mykafunginy wynosi 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i pacjentów dorosłych, przy czym wartość ta jest niezależna od dawki leku.¹⁵

W badaniach z użyciem mykafunginy znakowanej izotopem 14C (dawka 25 mg) podawanej dożylnie zdrowym ochotnikom, w ciągu 28 dni od podania wykryto 11,6% radioaktywnego izotopu w moczu i 71% w kale.^{16 17} Uzyskane wyniki wskazują jednoznacznie, że eliminacja mykafunginy zachodzi głównie drogą pozanerkową.¹⁸ Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu jedynie w ilościach śladowych, natomiast metabolit M-5, występujący w największych ilościach, stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy.¹⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Dzieci i młodzież

U pacjentów pediatrycznych wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. wykazują proporcjonalność do podanej dawki, co jest istotną informacją przy ustalaniu dawkowania w tej populacji.^{20 21}

Masa ciała pediatrycznych pacjentów ma istotny wpływ na klirens mykafunginy. Średnie wartości klirensu, w zależności od masy ciała, u poszczególnych grup wiekowych dzieci przedstawiają się następująco:^{22 23}

• Dzieci w wieku 4 miesiące – 5 lat: wartości około 1,35 raza większe niż u dorosłych
• Dzieci w wieku 6-11 lat: wartości około 1,14 raza większe niż u dorosłych
• Dzieci w wieku 12-16 lat: wartości zbliżone do obserwowanych u dorosłych
• Dzieci poniżej 4 miesięcy: wartości około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych

^{24 25}

Szczególnie istotne są wyniki badań pomostowych PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznych), które wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego. Minimalna wartość AUC wynosząca 170 μg*godz./L jest wymagana dla uzyskania maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN.^{26 27} Na podstawie modeli populacyjnych PK ustalono, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do osiągnięcia docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego wywołanych przez Candida.^{28 29}

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone po podaniu 50 mg mykafunginy w formie pojedynczego, trwającego godzinę wlewu dożylnego wykazały, że farmakokinetyka substancji u pacjentów w podeszłym wieku (66-78 lat) nie różni się istotnie od farmakokinetyki u osób młodych (20-24 lata).^{30 31} Na podstawie tych danych nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.³²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9, n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).^{33 34} Z tego względu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.³⁵

Natomiast w badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12, n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu oraz większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do osób zdrowych (n=8).^{36 37} Dostępne dane nie są wystarczające do ustalenia odpowiedniego dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.^{38 39}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek, definiowane jako filtracja kłębuszkowa (GFR) poniżej 30 ml/min, nie wpływają znacząco na farmakokinetykę mykafunginy.<sup data-drug="Micafungin Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] 40 <sup data-drug="Micafungin Viatris" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ciężkie zaburzenia czynności nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR (ang. Glomerular Filtration Rate)] 41 W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niezależnie od stopnia ich nasilenia.⁴²

Wpływ płci i rasy

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ani płeć, ani rasa pacjentów (kaukaska, czarna, orientalna) nie wpływają znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy.^{43 44} Nie jest więc konieczne dostosowywanie dawkowania ze względu na płeć lub rasę pacjenta.^{45 46}