Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mykafungina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie mykafunginy

Mykafungina, substancja czynna leków przeciwgrzybiczych takich jak Micafungin Accord, Micafungin Day Zero, Micafungin Sandoz, Micafungin Teva, Micafungin Viatris i Micafungin Zentiva, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat jej profilu bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono najważniejsze ustalenia z tych badań, które mają znaczenie dla praktyki klinicznej.¹

Potencjał onkogenny u szczurów

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) oraz nowotworów wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki, jak i od czasu trwania leczenia mykafunginą. Ogniska zmienionych hepatocytów obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po 13-tygodniowym okresie odstawienia leku i rozwijały się w nowotwory wątrobowokomórkowe po przerwaniu leczenia, utrzymując się przez pozostałą długość życia szczurów.²

Pomimo braku standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, oceniano rozwój FAH u samic szczurów w dwóch przedłużonych badaniach obserwacyjnych:

• W okresie do 20 miesięcy od zaprzestania 3-miesięcznego podawania leku
• W okresie do 18 miesięcy po 6-miesięcznym leczeniu

³

W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania i liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę, choć w tym drugim przypadku różnica nie była statystycznie istotna.⁴

Istotne jest, że zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tzn. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne stosowane u ludzi. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje jednak nieznany.⁵

Badania toksykologiczne – szczury i psy

W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu dożylnym mykafunginy u szczurów i/lub psów stwierdzono działania niepożądane dotyczące kilku układów:⁶

• Wątroby
• Dróg moczowych
• Krwinek czerwonych
• Męskich narządów płciowych

⁷

Stężenia, przy których nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level), mieściły się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia analogicznych działań niepożądanych.⁸

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W standardowych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa stosowania stwierdzono, że działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Zaobserwowano, że wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co w konsekwencji zmniejszało nasilenie powyższych działań.⁹

Toksyczność wątrobowa

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym substancji u szczurów, działanie hepatotoksyczne mykafunginy manifestowało się poprzez:

• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Występowanie zmian zwyrodnieniowych hepatocytów
• Towarzyszące oznaki kompensacyjnej regeneracji

¹⁰

U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy narządu i koncentryczny przerost zrazików wątrobowych, natomiast nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach, jak to miało miejsce u szczurów.¹¹

Wpływ na układ moczowy

W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotne dawki, obserwowano:

• Wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych
• Wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego

¹²

W drugim badaniu trwającym również 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Co istotne, wyniki te wskazują na odwracalność zmian w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Należy zauważyć, że czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był znacznie dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów.¹³

Wpływ na krew

W badaniach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Natomiast w badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie zaobserwowano objawów niedokrwistości hemolitycznej.¹⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach oceniających toksyczny wpływ mykafunginy na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej potomstwa szczurów. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.¹⁵

Wpływ na męskie narządy płciowe

U samców szczurów leczonych dożylnie zaobserwowano:

• Wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza
• Zwiększenie masy najądrza
• Zmniejszenie liczby plemników (o 15%)

¹⁶

Co ciekawe, w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. W przypadku dorosłych psów, po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu stwierdzono:

• Zanik kanalików nasiennych
• Wakuolizację nabłonka nasiennego
• Zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach

¹⁷

Zmiany te nie występowały po krótszym, 13-tygodniowym okresie leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach bezpośrednio po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie.¹⁸

Warto podkreślić, że w badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.¹⁹

Potencjał mutagenny i klastogenny

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego. Obejmuje to również badania in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.²⁰