Właściwości farmakodynamiczne
Mykafungina

Mykafungina, należąca do grupy echinokandyn (kod ATC: J02AX05), działa poprzez niekompetycyjne hamowanie syntezy 1,3-β-D-glukanu, kluczowego składnika ściany komórkowej grzybów, co zapewnia selektywność wobec patogenów grzybiczych bez wpływu na komórki ssaków. Wykazuje silne działanie grzybobójcze wobec większości gatunków Candida oraz hamuje wzrost Aspergillus. W modelach zwierzęcych wykazano, że skuteczność terapii koreluje z wartością AUC/MIC, przy czym dla Candida albicans wymagany stosunek wynosi około 2400, a dla Candida glabrata około 1300. EUCAST określił progi MIC dla wybranych gatunków Candida, np. Candida albicans ≤0,016 mg/L (wrażliwe), >0,016 mg/L (oporne), Candida glabrata ≤0,03 mg/L (wrażliwe), >0,03 mg/L (oporne), a Candida parapsilosis ≤2 mg/L (wrażliwe), >2 mg/L (oporne). Oporność na mykafunginę wiąże się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2, co może powodować oporność krzyżową z innymi echinokandynami.

  1. Mechanizm działania mykafunginy
  2. Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD)
  3. Mechanizmy oporności
  4. Wartości graniczne wrażliwości
    1. Wrażliwość różnych gatunków Candida
  5. Skuteczność kliniczna mykafunginy
    1. Kandydemia i inwazyjna kandydoza
    2. Wyniki leczenia inwazyjnej kandydozy
    3. Kandydoza przełyku
    4. Profilaktyka zakażeń grzybiczych
    5. Kolejne rozdziały

Mechanizm działania mykafunginy

Mykafungina należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, a dokładniej do innych leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego (kod ATC: J02AX05). Jej mechanizm działania opiera się na niekompetycyjnym hamowaniu syntezy 1,3-β-D-glukanu, który jest zasadniczym składnikiem ściany komórkowej grzybów. Co istotne, 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co zapewnia selektywność działania substancji.12

Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida oraz silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Wykazanie tych właściwości jest kluczowe dla zrozumienia spektrum działania przeciwgrzybiczego mykafunginy.34

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD)

W badaniach kandydozy przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano istotną korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez minimalne stężenie hamujące (AUC/MIC) a skutecznością działania. Skuteczność ta została zdefiniowana jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla Candida albicans wynosił około 2400, natomiast dla Candida glabrata około 1300.56

Przy zastosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych mykafunginy, powyższe wskaźniki są osiągalne dla szczepów Candida typu dzikiego, co potwierdza skuteczność leku w terapii przeciwgrzybiczej.78

Mechanizmy oporności

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwdrobnoustrojowych, również w odniesieniu do mykafunginy zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności. Nie można także wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami, co stanowi istotną informację dla personelu medycznego.910

Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się przede wszystkim z mutacjami w genach Fks1 i Fks2, które kodują główną podjednostkę syntazy glikanu. Jest to molekularne wyjaśnienie mechanizmu oporności na mykafunginę i inne leki z tej grupy.1112

Wartości graniczne wrażliwości

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił stężenia graniczne dla różnych gatunków Candida, które pozwalają na ocenę wrażliwości izolatów na mykafunginę. Poniższa tabela przedstawia wartości graniczne MIC (minimalne stężenie hamujące) dla wybranych gatunków Candida:

Gatunek Candida Progi MIC (mg/L) ≤ S (wrażliwe) > R (oporne)
Candida albicans 0,016 0,016
Candida glabrata 0,03 0,03
Candida parapsilosis 2 2
Candida tropicalis Nie ma wystarczających danych
Candida krusei Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp. Nie ma wystarczających danych

<sup data-drug="Micafungin Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Progi EUCAST (wersja 10.0; obowiązuje od 04.02.2020) Candida species Progi MIC (mg/L) R (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2 Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych Inne Candida spp. Nie ma wystarczających danych”>13

Wrażliwość różnych gatunków Candida

Wartości MIC dla Candida tropicalis są większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniach klinicznych obserwowano, że pozytywny wynik leczenia był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans przy zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica ta nie była znacząca statystycznie i nie wiadomo, czy przekłada się ona na istotną różnicę w warunkach klinicznych.1415

W przypadku Candida krusei wartości MIC są w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia w porównaniu do C. albicans. Natomiast dla Candida guilliermondii wartości MIC są w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. W badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków, co oznacza, że nie ma wystarczających dowodów, aby jednoznacznie określić, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę.1617

Skuteczność kliniczna mykafunginy

Kandydemia i inwazyjna kandydoza

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności wykazano, że mykafungina (w dawce 100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna jak liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie. Co istotne, mykafungina była lepiej tolerowana przez pacjentów.1819

Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i od 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność terapeutyczną udowodniono w grupie pacjentów dorosłych, a podobne wyniki uzyskano również w podgrupach pediatrycznych, w tym u noworodków i wcześniaków.2021

Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne niezależnie od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i obecności neutropenii. Co szczególnie istotne, mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) oraz rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) w porównaniu do grupy leczonej liposomalną amfoterycyną B.<sup data-drug="Micafungin Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p22<sup data-drug="Micafungin Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p23

Wyniki leczenia inwazyjnej kandydozy

Poniżej przedstawiono wyniki leczenia inwazyjnej kandydozy w badaniu porównującym mykafunginę z liposomalną amfoterycyną B w populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (Per Protocol Set):

Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI]
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem 202/181 (89,6%) 190/170 (89,5%) 0,1 [-5,9, 6,1]
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
Początkowo z neutropenią 24/18 (75,0%) 15/12 (80,0%) 0,7 [-5,3, 6,7]
Początkowo bez neutropenii 178/163 (91,6%) 175/158 (90,3%)
Dzieci i młodzież
Powodzenie leczenia ogółem 48/35 (72,9%) 50/38 (76,0%) -2,7 [-17,3, 11,9]
< 2 lat 26/21 (80,8%) 31/24 (77,4%)
Wcześniaki 10/7 (70,0%) 9/6 (66,7%)
Noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7/7 (100%) 5/4 (80%)
od 2 do 15 lat 22/14 (63,6%) 19/14 (73,7%)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans 102/91 (89,2%) 98/89 (90,8%)
Gatunki nie-albicans: wszystkie 151/133 (88,1%) 140/123 (87,9%)
C. tropicalis 59/54 (91,5%) 51/49 (96,1%)
C. parapsilosis 48/41 (85,4%) 44/35 (79,5%)
C. glabrata 23/19 (82,6%) 17/14 (82,4%)
C. krusei 9/8 (88,9%) 7/6 (85,7%)

24

Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.<sup data-drug="Micafungin Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczną obserwowano również (25<sup data-drug="Micafungin Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczną obserwowano również (26

Kandydoza przełyku

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu porównującym mykafunginę z flukonazolem jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258).2728

Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) pacjentów leczonych mykafunginą i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% przedziału ufności była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, co potwierdziło równoważność terapeutyczną obu leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.2930

Profilaktyka zakażeń grzybiczych

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej. Badanie obejmowało pacjentów poddawanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).3132

Powodzenie leczenia w tym badaniu określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl), a mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni.<sup data-drug="Micafungin Day Zero" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (33<sup data-drug="Micafungin Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (34

W badaniu podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).3536

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów. Natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.3738

Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania mykafunginy.3940

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

  1. 10.04.2026
  2. www.leksykon.com.pl