Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Metadon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania metadonu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa metadonu dostarczyły istotnych informacji dotyczących toksyczności ostrej, wpływu na rozród i rozwój oraz potencjału rakotwórczego tej substancji. Dane te są kluczowe dla właściwej oceny profilu bezpieczeństwa metadonu w zastosowaniu klinicznym.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej metadonu chlorowodorku określono wartości LD50 (dawkę śmiertelną dla 50% badanej populacji) dla różnych gatunków zwierząt. Dla racemicznego metadonu chlorowodorku wartości LD50 wynoszą odpowiednio: 95 mg/kg masy ciała po podaniu doustnym u szczurów, 32 mg/kg masy ciała po podaniu dożylnym u myszy oraz 29 mg/kg masy ciała po podaniu dożylnym u psów.²

Wpływ na układ rozrodczy

Metadon wykazuje istotny wpływ na układ rozrodczy zarówno u samców, jak i u samic gryzoni. U myszy metadon obniża stężenia estriolu i FSH (hormonu folikulotropowego), co prowadzi do zwiększenia liczby miejsc resorpcji i zmniejszenia liczby miejsc zagnieżdżenia zarodków.³

Z kolei podawanie metadonu samcom szczurów przed kryciem skutkuje niekorzystnymi zmianami u ich potomstwa, szczególnie w postaci zmniejszonej masy urodzeniowej i zwiększonej śmiertelności noworodków. Efekty te przypisuje się obniżeniu poziomów LH (hormonu luteinizującego) i testosteronu u badanych samców.⁴

Ponadto zaobserwowano, że metadon powoduje zaburzenia seksualne u chomików, dotyczące zarówno sprawności seksualnej, jak i motywacji seksualnej.⁵

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania na różnych gatunkach zwierząt dostarczyły dowodów na toksyczny wpływ metadonu na rozwój płodowy. W niestandardowych badaniach na chomikach i myszach, którym podawano wysokie dawki metadonu we wczesnej ciąży, zaobserwowano zaburzenia rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego.⁶

Metadon w dużych dawkach powodował szereg wad wrodzonych, w szczególności u świstaków, chomików i myszy. Najczęściej opisywanymi wadami były egzencefalia i inne wady centralnego układu nerwowego. Sporadycznie u myszy obserwowano rozszczep odcinka szyjnego kręgosłupa, a u zarodków kurzych stwierdzono brak zamknięcia cewy nerwowej.⁷

Należy jednak podkreślić, że metadon nie wykazywał właściwości teratogennych u szczurów i królików, co sugeruje różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na ekspozycję na metadon.⁸

U szczurów obserwowano dodatkowe efekty toksyczności rozwojowej:

• Zmniejszenie liczby potomstwa
• Wzrost śmiertelności
• Zaburzenia wzrostu
• Neurologiczne zaburzenia behawioralne
• Zmniejszenie masy mózgu

⁹

U myszy narażonych na działanie metadonu stwierdzono:

• Zmniejszone kostnienie paliczków, mostka i czaszki
• Zmniejszenie liczby płodów w miocie

¹⁰

Całkowita minimalna dawka metadonu chlorowodorku podawana dootrzewnowo pomiędzy 1 i 22 dniem po zapłodnieniu, po której obserwowano działanie toksyczne na płody szczurów, wynosiła 135 mg/kg masy ciała.¹¹

Potencjał rakotwórczy

Niestandardowe długoterminowe badania karcynogenności przeprowadzone na gryzoniach nie wykazały potencjału rakotwórczego metadonu.¹² Należy jednak zaznaczyć, że dla produktu Misyo odnotowano brak przeprowadzenia standardowych badań rakotwórczości.¹³

Pozostałe dane przedkliniczne

Dla produktu Methadone hydrochloride INN-FARM podkreślono brak innych przedklinicznych danych, które mogłyby mieć znaczenie dla lekarza przepisującego lek, poza danymi, które przedstawiono w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹⁴