Właściwości farmakokinetyczne
Metadon

Właściwości farmakokinetyczne metadonu

Wchłanianie

Metadon charakteryzuje się bardzo dobrą rozpuszczalnością w lipidach, co czyni go jednym z lepiej wchłanianych opioidów z przewodu pokarmowego. Mimo dobrego wchłaniania, substancja przechodzi dość intensywny metabolizm pierwszego przejścia przez wątrobę. Biodostępność metadonu jest wysoka i przekracza 80%. ^{1 2}

Wchłanianie metadonu przebiega stosunkowo szybko – następuje już w ciągu 30 minut od podania doustnego, natomiast maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po 3-4 godzinach. ³

Ważnym aspektem farmakokinetyki metadonu jest osiąganie stężeń stanu stacjonarnego (steady state) w ciągu 5-7 dni regularnego stosowania, co ma duże znaczenie kliniczne podczas inicjowania terapii i ustalania dawkowania. ^{4 5}

Dystrybucja

Metadon wykazuje znaczne wiązanie z białkami osocza i tkanek. Średnio około 85% metadonu obecnego w osoczu krąży w postaci związanej z białkami. ⁶ Badania in vitro wykazały, że z albuminami wiąże się 44% substancji, a 17% z gamma-globulinami. Porównanie tych wartości sugeruje, że pewna frakcja metadonu wiąże się również z alfa-globulinami i beta-globulinami. ⁷

Metadon wiąże się nie tylko z albuminami, ale również z innymi białkami osocza krwi i białkami tkankowymi (prawdopodobnie lipoproteinami). Charakterystyczną cechą dystrybucji metadonu jest znacznie wyższe stężenie tej substancji w płucach, wątrobie i nerkach w porównaniu ze stężeniem we krwi. ^{8 9}

Farmakokinetyka metadonu jest nietypowa pod względem intensywnego wiązania z białkami tkanek i stosunkowo powolnego transportu pomiędzy rezerwami tkankowymi a osoczem. ^{10 11}

Metadon jest wydzielany w pocie i obecny w ślinie, mleku kobiecym oraz krwi pępowinowej, co ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią. ^{12 13}

Metabolizm

Metadon podlega metabolizmowi głównie w wątrobie. ¹⁴ Proces ten jest katalizowany przede wszystkim przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, jednak w mniejszym stopniu uczestniczą w nim również izoenzymy CYP2D6 i CYP2B6. ^{15 16}

Główną ścieżką metaboliczną metadonu jest N-demetylacja, w wyniku której powstają najważniejsze metabolity: ^{17 18}

• 2-etylidyno, 1,5-dimetylo-3,3-difenylopirolidyna (EDDP)
• 2-etylo-5-metylo-3,3-difenylo-1-pirolidyna (EMDP)

^{19 20}

Co istotne z punktu widzenia działania farmakologicznego, wymienione powyżej główne metabolity metadonu są farmakologicznie nieaktywne. ^{21 22}

W mniejszym stopniu zachodzi również hydroksylacja do metadolu poprzez N-demetylizację do normetadolu. Procesy metaboliczne metadonu są złożone i obejmują także inne reakcje, w wyniku których powstaje co najmniej osiem dodatkowych metabolitów. ^{23 24}

Metabolity pierwszego przejścia przez wątrobę wydalane są z moczem i żółcią, razem z niewielkimi ilościami niezmetabolizowanej substancji. ²⁵

Eliminacja

Okres półtrwania metadonu różni się w zależności od schematu podawania. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej okres półtrwania wynosi 12-18 godzin (średnio 15 godzin). Ten parametr odzwierciedla zarówno dystrybucję do rezerw tkankowych, jak również klirens metaboliczny i nerkowy substancji. ^{26 27 28}

Przy regularnym stosowaniu metadonu obserwuje się wyraźne wydłużenie okresu półtrwania. Jest to spowodowane faktem, że depozyt tkankowy jest już częściowo wypełniony, co powoduje, że okres półtrwania wydłuża się do 13-47 godzin (średnio 25 godzin) i odzwierciedla głównie klirens substancji. ^{29 30 31}

Metadon i jego metabolity są wydalane w różnym stopniu z kałem i moczem. Na proces wydalania metadonu znaczący wpływ ma pH moczu – zakwaszenie moczu znacznie zwiększa wydalanie substancji. ^{32 33}

Około 30% dawki metadonu jest wydalane z kałem, jednak odsetek ten ulega zmniejszeniu przy stosowaniu wyższych dawek substancji. Zdecydowana większość całkowitej eliminacji (około 75%) zachodzi w formie niesprzężonej. ^{34 35}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Nie stwierdzono istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym metadonu pomiędzy kobietami a mężczyznami, co ma znaczenie w kontekście jednolitego dawkowania substancji niezależnie od płci. ^{36 37}

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się jedynie nieznaczne zmniejszenie klirensu metadonu. Ta niewielka zmiana w farmakokinetyce u osób starszych ma ograniczony wpływ na dawkowanie w tej grupie wiekowej. ^{38 39}