Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Metadon

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania metadonu

Metadon jest silnym opioidowym lekiem przeciwbólowym, który wymaga szczególnych środków ostrożności podczas stosowania. Ze względu na długi okres półtrwania może kumulować się w organizmie, a pojedyncza dawka, jeśli będzie powtarzana codziennie, może doprowadzić do kumulacji i w konsekwencji do śmierci. Podobnie jak w przypadku innych opioidów, wielokrotne podawanie metadonu może prowadzić do rozwoju tolerancji oraz uzależnienia fizycznego i psychicznego.¹

Dawkowanie u grup szczególnego ryzyka

Zaleca się zmniejszenie dawki metadonu u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci w podeszłym wieku
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
• Pacjenci z ciężkimi, przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby
• Pacjenci w złym stanie ogólnym

^{2 3}

Należy zachować szczególną ostrożność również w przypadku osób osłabionych, z niedoczynnością tarczycy, chorobą Addisona, przerostem gruczołu krokowego, zwężeniem cewki moczowej oraz ciężkim zaparciem.⁴

Zaburzenia związane ze stosowaniem opioidów (nadużywanie i uzależnienie)

Nadużywanie lub celowe niewłaściwe stosowanie metadonu może prowadzić do przedawkowania i/lub zgonu. Istnieje zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów (OUD, ang. Opioid Use Disorder) u pacjentów, u których:

• W przeszłości lub w rodzinie (rodzice lub rodzeństwo) występowały zaburzenia związane ze stosowaniem substancji (w tym zaburzenia związane z używaniem alkoholu)
• Występuje obecnie używanie tytoniu
• W przeszłości występowały inne zaburzenia psychiczne (np. duża depresja, zaburzenia lękowe i zaburzenia osobowości)

⁵

Konieczna jest stała obserwacja pacjenta w celu wykrycia zachowań związanych z poszukiwaniem leku (np. zbyt wczesne zgłaszanie próśb o uzupełnienie dawki). Należy przeprowadzić przegląd jednoczesnego stosowania opioidów i leków psychoaktywnych (takich jak benzodiazepiny). W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych OUD, zaleca się konsultację ze specjalistą ds. uzależnień.⁶

Odstawienie metadonu

Nagłe przerwanie podawania metadonu może prowadzić do wystąpienia objawów odstawiennych, podobnych do tych, które występują po odstawieniu morfiny. Objawy odstawienia metadonu są mniej nasilone, ale bardziej długotrwałe w porównaniu z morfiną. Z tego względu metadon należy odstawiać stopniowo.^{7 8}

Depresja oddechowa

Metadon, podobnie jak inne opioidy, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami układu oddechowego, takimi jak:

• Astma
• Przewlekła obturacyjna choroba płuc
• Serce płucne
• Bardzo ograniczona rezerwa oddechowa
• Wcześniej istniejące zaburzenia oddychania
• Hipoksja
• Hiperkapnia

⁹

Nawet przy zwykłych dawkach terapeutycznych u tych pacjentów może wystąpić obniżenie aktywności układu oddechowego z jednoczesnym zwiększeniem oporu w drogach oddechowych, co może prowadzić do bezdechu. U pacjentów predysponowanych do zjawisk atopowych może dojść do zaostrzenia istniejącej astmy oskrzelowej, nasilenia wykwitów skórnych i wystąpienia zmian w morfologii krwi (eozynofilia).¹⁰

Depresja oddechowa stanowi poważne zagrożenie związane ze stosowaniem metadonu. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania i toksyczności metadonu są podobne jak w przypadku morfiny, jednak uważa się, że metadon ma większy wpływ na wywoływanie depresji oddechowej i mniejsze działanie uspokajające niż równoważna przeciwbólowa dawka morfiny.¹¹

Zaburzenia oddychania w czasie snu

Opioidy, w tym metadon, mogą powodować zaburzenia oddychania w czasie snu, w tym ośrodkowy bezdech senny (CSA, ang. Central Sleep Apnoea) i hipoksemię związaną ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko CSA w stopniu zależnym od dawki. U pacjentów z CSA należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki metadonu.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ może u nich wystąpić ryzyko zwiększonej ekspozycji układowej na metadon po wielokrotnym podaniu. Zwykła dawka metadonu może być stosowana u pacjentów ze stabilną przewlekłą chorobą wątroby.¹³

Dawkę metadonu należy dokładnie monitorować w przypadku upośledzenia funkcji wątroby w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C lub długotrwałego spożywania alkoholu. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu dawek powyżej 50 mg.^{14 15}

Zaburzenia czynności nerek

Należy zachować ostrożność podczas stosowania metadonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Odstępy pomiędzy dawkami powinny być odpowiednio dostosowane w zależności od wartości szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR):

• Dla GFR 10-50 ml/min: odstępy między dawkami powinny być wydłużone do co najmniej 32 godzin
• Dla GFR poniżej 10 ml/min: odstępy między dawkami powinny być wydłużone do co najmniej 36 godzin

^{16 17}

Niewydolność nadnerczy

Opioidowe leki przeciwbólowe, w tym metadon, mogą powodować odwracalną niewydolność kory nadnerczy, która wymaga monitorowania i zastępczej terapii glikokortykosteroidowej. Leczenie opioidami może doprowadzić do ostrej supresji wydzielania ACTH (hormonu adrenokortykotropowego), co może prowadzić do zmniejszenia poziomu krążącego kortyzolu i potencjalnie do niewydolności kory nadnerczy.¹⁸

Objawy niewydolności nadnerczy mogą obejmować:

• Nudności
• Wymioty
• Utratę apetytu
• Zmęczenie
• Osłabienie
• Zawroty głowy
• Niskie ciśnienie krwi

^{19 20}

W przypadku podejrzenia niewydolności nadnerczy należy jak najszybciej potwierdzić to badaniami diagnostycznymi. Pacjenta należy leczyć dawkami kortykosteroidów zastępującymi fizjologiczne wydzielanie hormonów. Opioidy należy odstawić, aby umożliwić powrót czynności nadnerczy.²¹

Zmniejszone stężenie hormonów płciowych i podwyższony poziom prolaktyny

Długotrwałe stosowanie opioidowych leków przeciwbólowych, w tym metadonu, może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia hormonów płciowych i podwyższeniem poziomu prolaktyny. Wśród objawów można wymienić:

• Obniżenie libido
• Impotencję
• Brak miesiączki
• Niepłodność

^{22 23}

Zespół serotoninowy

Zespół serotoninowy zgłaszano w przypadku pacjentów przyjmujących opioidy wraz ze środkami o działaniu serotonergicznym, takimi jak:

• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
• Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
• Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne

²⁴

Zespół serotoninowy charakteryzuje się następującymi objawami:

• Zmieniony stan psychiczny (pobudzenie, omamy, śpiączka)
• Niestabilność autonomicznego układu nerwowego (tachykardia, labilność ciśnienia krwi, hipertermia)
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe (hiperrefleksja, brak koordynacji, sztywność)

²⁵

Objawy zespołu serotoninowego występują zazwyczaj w ciągu kilku godzin do kilku dni od jednoczesnego zastosowania opioidów i leków serotonergicznych, ale mogą wystąpić później, szczególnie po zwiększeniu dawki. W razie podejrzenia zespołu serotoninowego należy przerwać stosowanie terapii opioidami i/lub jednoczesne stosowanie leku serotonergicznego. Jeśli łączne stosowanie jest klinicznie uzasadnione, wówczas zaleca się uważne obserwowanie stanu pacjenta.²⁶

Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków uspokajających

Jednoczesne stosowanie metadonu i leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub podobne leki, może prowadzić do:

• Sedacji
• Depresji oddechowej
• Śpiączki
• Zgonu

^{27 28}

Ze względu na to ryzyko, jednoczesne przepisywanie tych leków uspokajających powinno być zarezerwowane dla pacjentów, u których inne opcje leczenia nie są możliwe. W razie decyzji o jednoczesnym przepisaniu metadonu i leków uspokajających należy:

• Zastosować najmniejszą skuteczną dawkę
• Ograniczyć czas leczenia do jak najkrótszego okresu
• Uważnie obserwować pacjenta pod kątem objawów depresji oddechowej i sedacji
• Poinformować pacjentów i ich opiekunów o możliwości wystąpienia tych objawów

^{29 30}

Metadon należy stosować ostrożnie i w mniejszych dawkach u pacjentów jednocześnie stosujących inne leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), takie jak:

• Narkotyczne leki przeciwbólowe
• Środki do znieczulenia ogólnego
• Fenotiazyny
• Leki uspokajające i nasenne
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
• Alkohol

^{31 32}

Hipoglikemia

Hipoglikemię obserwowano w kontekście przedawkowania metadonu lub zwiększenia dawki. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia cukru we krwi podczas zwiększania dawki metadonu.³³

Motoryka przewodu pokarmowego

Opioidy, w tym metadon, mogą powodować uciążliwe zaparcia, co jest szczególnie niebezpieczne u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Na początku leczenia należy wdrożyć środki zapobiegające zaparciom.³⁴

Urazy głowy i podwyższone ciśnienie śródczaszkowe

Depresyjny wpływ metadonu na oddychanie i jego właściwość zwiększania ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego mogą ulec znacznemu nasileniu w przypadku:

• Urazu głowy
• Innych zmian wewnątrzczaszkowych
• Wcześniej istniejącego wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego

³⁵

Opioidy wywołują działania niepożądane, które mogą maskować przebieg kliniczny u pacjentów z urazami głowy. U takich pacjentów metadon powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i tylko wtedy, gdy zostanie to uznane za konieczne. Metadon może potencjalnie zwiększać ciśnienie śródczaszkowe, zwłaszcza w sytuacji, gdy jest ono już początkowo podwyższone.³⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W trakcie leczenia metadonem, szczególnie w dużych dawkach (>100 mg na dobę), obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT i częstoskurczu komorowego o typie torsade de pointes. Metadon należy podawać ostrożnie pacjentom z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak:

• Zaburzenia przewodnictwa w mięśniu sercowym w wywiadzie
• Zaawansowana choroba serca lub choroba niedokrwienna serca
• Choroba wątroby
• Nagły zgon w wywiadzie rodzinnym
• Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia)
• Jednoczesne stosowanie substancji, które powodują wydłużenie odstępu QT
• Jednoczesne stosowanie substancji, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe
• Jednoczesne leczenie inhibitorami cytochromu P450 CYP3A4

^{100 mg na dobę), obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT i częstoskurczu komorowego o typie torsade de pointes. Metadon należy podawać ostrożnie pacjentom z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, np. w następujących przypadkach: […] zaburzeń przewodnictwa w mięśniu sercowym, w wywiadzie, […] zaawansowanej choroby serca lub choroby niedokrwiennej serca, […] choroby wątroby, […] nagłego zgonu w wywiadzie rodzinnym, […] zaburzeń elektrolitowych, tj. hipokaliemii, hipomagnezemii, […] jednoczesnego stosowania substancji, które powodują wydłużenie odstępu QT, […] jednoczesnego stosowania substancji, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe, […] jednoczesnego leczenia inhibitorami cytochromu P450 CYP3A4 (patrz punkt 4.5).”>37}

Monitorowanie EKG

U pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT lub w przypadku jednoczesnego stosowania substancji, które wydłużają odstęp QT, zaleca się:

• Monitorowanie EKG przed rozpoczęciem leczenia metadonem
• Dalsze badania EKG podczas okresu stabilizacji dawki

³⁸

U pacjentów bez potwierdzonych czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT zaleca się:

• Monitorowanie EKG przed zwiększeniem dawki powyżej 100 mg na dobę
• Monitorowanie EKG przez kolejne siedem dni po zwiększeniu dawki

³⁹

Stosowanie w ciąży i u dzieci

U noworodków istnieje ryzyko większej depresji oddechowej. Nie zaleca się stosowania metadonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.⁴⁰

U dzieci urodzonych przez matki otrzymujące metadon mogą wystąpić:

• Objawy odstawienia (zespół abstynencyjny)
• Depresja oddechowa

⁴¹

Zespół abstynencyjny może wystąpić u noworodków dopiero po upływie kilku dni od porodu. Z tego powodu, oprócz wstępnego monitorowania pod kątem depresji oddechowej, noworodki należy poddawać przedłużonemu monitorowaniu pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów odstąpienia.⁴²

Przedłużony czas trwania działania metadonu zwiększa ryzyko depresji oddechowej u noworodków. Zgłaszano przypadki zaburzeń widzenia, w szczególności oczopląsu, u noworodków, których matki narażone były na metadon w okresie ciąży.⁴³

Nie ustalono bezpośredniego związku przyczynowego z metadonem, ponieważ w obserwowanych reakcjach niepożądanych mogły odgrywać rolę inne czynniki, takie jak:

• Inne leki przyjmowane w okresie ciąży (np. benzodiazepiny)
• Spożywanie alkoholu
• Leki stosowane w leczeniu zespołu abstynencyjnego u noworodka (np. fenobarbital)

⁴⁴

Środki ostrożności u pacjentów z innymi schorzeniami

Metadon należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi schorzeniami:

• Zaburzenia przebiegające z drgawkami
• Niedoczynność przysadki mózgowej
• Niedoczynność tarczycy
• Niedoczynność nadnerczy
• Przerost gruczołu krokowego
• Niedociśnienie
• Wstrząs
• Zapalne lub obturacyjne choroby jelit
• Miastenia

^{45 46}

Szczególną ostrożność należy zachować przy podawaniu metadonu pacjentom z guzem chromochłonnym nadnerczy, ponieważ zgłaszano przypadki nasilenia nadciśnienia przy jednoczesnym podawaniu diamorfiny.⁴⁷

Interakcje z innymi produktami

Jednoczesne stosowanie agonistów/antagonistów

U pacjentów leczonych jednocześnie lekiem zawierającym agonistę (lub) antagonistę (np. buprenorfinę), dawkę metadonu należy stopniowo zmniejszać podczas rozpoczynania leczenia. Jeśli planuje się przerwanie stosowania metadonu i przejście na podjęzykowe stosowanie buprenorfiny (zwłaszcza w skojarzeniu z naloksonem), dawkę metadonu należy zmniejszyć początkowo do 30 mg na dobę w celu uniknięcia objawów odstawienia indukowanych przez podanie buprenorfiny lub buprenorfiny i naloksonu.^{48 49}

Interakcje z sokiem grejpfrutowym

Sok grejpfrutowy zwiększa biodostępność metadonu, co należy wziąć pod uwagę podczas leczenia.⁵⁰

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Methadone hydrochloride INN-FARM zawiera:

• Sorbitol (E 420): 21,0 mg na 1 ml
• Sodu benzoesan (E 211): 3,0 mg na 1 ml
• Żółcień pomarańczowa FCF (E 110): 0,009 mg na 1 ml
• Sód: 0,478 mg (0,021 mmol) na 1 ml

⁵¹

Produkt leczniczy Misyo zawiera:

• Sorbitol płynny, niekrystalizujący (E240): 300,00 mg na 1 ml (co odpowiada 210 mg sorbitolu)
• Sodu benzoesan (E211): 3,0 mg na 1 ml
• Sód: 0,478 mg (0,021 mmol) na 1 ml

⁵²

Należy wziąć pod uwagę addycyjny efekt jednocześnie stosowanych produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz spożycia sorbitolu (lub fruktozy) w diecie. Zawartość sorbitolu w produktach leczniczych do stosowania doustnego może wpływać na biodostępność innych produktów do stosowania doustnego podawanych jednocześnie.⁵³

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować produktów zawierających sorbitol.^{54 55}

Produkt leczniczy Methadone Hydrochloride Molteni zawiera sacharozę, glicerol i sodu benzoesan (E211):

• Sacharoza: 400 mg na 1 ml
• Glicerol: 100 mg na 1 ml
• Sodu benzoesan (E 211): 0,5 mg na 1 ml

⁵⁶

Żółcień pomarańczowa zawarta w produkcie Methadone hydrochloride INN-FARM może powodować reakcje alergiczne.⁵⁷

Przy przyjęciu maksymalnej dawki dobowej (150 mg) metadonu z produktu Methadone hydrochloride INN-FARM, ilość sodu odpowiada w przybliżeniu 3,59% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu przez osobę dorosłą, wynoszącego 2 g.⁵⁸