Interakcje
Metadon

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metadon wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te wynikają zarówno z mechanizmów farmakokinetycznych jak i farmakodynamicznych. Ze względu na długi okres półtrwania metadonu i jego wieloetapowy metabolizm, interakcje te mogą mieć szczególne znaczenie kliniczne i wymagają uważnego monitorowania pacjenta oraz potencjalnej modyfikacji dawkowania.^{1 2}

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje farmakokinetyczne metadonu związane są głównie z jego metabolizmem przez układ enzymatyczny cytochromu P450 oraz transportem przez glikoproteinę P, co może prowadzić do istotnych zmian w stężeniu leku we krwi.³

Interakcje z inhibitorami i induktorami glikoproteiny P

Metadon jest substratem glikoproteiny P, dlatego wszystkie produkty lecznicze hamujące działanie tego transportera (np. chinidyna, werapamil, cyklosporyna) mogą zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Farmakodynamiczne działanie metadonu może ulegać zwiększeniu również na skutek zwiększonej przepuszczalności bariery krew-mózg.³

Interakcje z induktorami izoenzymu CYP3A4

Metadon jest metabolizowany głównie przez izoenzym cytochromu CYP3A4. Substancje zwiększające aktywność tego izoenzymu mogą przyspieszać metabolizm wątrobowy metadonu, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Do induktorów CYP3A4 należą m.in.: barbiturany, karbamazepina, fenytoina, newirapina, ryfampicyna, efawirenz, amprenawir, spironolakton, deksametazon oraz Hypericum perforatum (dziurawiec zwyczajny).¹

Skutki kliniczne interakcji metadonu z induktorami CYP3A4 mogą być silniejsze, jeśli najpierw rozpoczęto podawanie metadonu, a następnie wprowadzono jeden z leków indukujących izoenzym. W wyniku indukcji enzymatycznej obserwowano objawy abstynencji opioidowej, co może wymagać zwiększenia dawki metadonu. Po odstawieniu induktora CYP3A4 należy odpowiednio zmniejszyć dawkę metadonu, aby uniknąć ryzyka przedawkowania.²

Przykładowo, po trzech tygodniach leczenia efawirenzem w dawce 600 mg na dobę, średnie maksymalne stężenie i AUC metadonu w osoczu krwi zmniejszyły się u pacjentów leczonych metadonem (35-100 mg na dobę) odpowiednio o 48% i 57%.³

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne podawanie metadonu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4. Takie połączenie może prowadzić do obniżenia stężenia metadonu w osoczu i potencjalnego zmniejszenia jego skuteczności klinicznej. W przypadku jednoczesnego stosowania metamizolu i metadonu zaleca się ostrożność oraz monitorowanie odpowiedzi klinicznej i/lub stężenia leku.³

Interakcje z inhibitorami izoenzymu CYP3A4

Hamowanie aktywności CYP3A4 prowadzi do obniżenia klirensu metadonu i w konsekwencji do wzrostu jego stężenia w osoczu. Do inhibitorów CYP3A4 wpływających na metabolizm metadonu należą m.in.: kanabinoidy, klarytromycyna, delawirdyna, erytromycyna, cyprofloksacyna, flukonazol, sok grejpfrutowy, cymetydyna, itrakonazol, ketokonazol, fluoksetyna, fluwoksamina, nefazodon i telitromycyna.¹

W przypadku jednoczesnego stosowania fluwoksaminy wykazano 40-100% różnicę wzrostu pomiędzy stężeniem w surowicy krwi a dawką metadonu. Stosując inhibitory CYP3A4 u pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące metadonem, należy pamiętać o ryzyku jego przedawkowania.³

Interakcje z kannabidiolem

Jednoczesne podawanie kannabidiolu może prowadzić do zwiększenia stężenia metadonu w osoczu, co wymaga uważnego monitorowania pacjenta pod kątem objawów przedawkowania.³

Interakcje z substancjami wpływającymi na kwaśność moczu

Metadon jest słabą zasadą, dlatego substancje zakwaszające mocz (takie jak chlorek amonu i kwas askorbinowy) mogą zwiększać klirens nerkowy metadonu. Pacjentom leczonym metadonem zaleca się unikanie produktów zawierających chlorek amonu.¹

Interakcje z lekami stosowanymi w leczeniu zakażenia HIV

Jednoczesne stosowanie metadonu i leków przeciwretrowirusowych może prowadzić do złożonych interakcji. Niektóre inhibitory proteazy (amprenawir, nelfinawir, abakawir, lopinawir/rytonawir i rytonawir/sakwinawir) zmniejszają stężenie metadonu w surowicy krwi. Podczas monoterapii rytonawirem obserwowano natomiast dwukrotny wzrost AUC metadonu.¹

Metadon wpływa również na farmakokinetykę analogów nukleozydów stosowanych w leczeniu zakażenia HIV:

• Stężenie w osoczu krwi zydowudyny, podawanej doustnie lub dożylnie, ulega zwiększeniu podczas stosowania metadonu, przy czym efekt ten jest bardziej nasilony po doustnym podaniu zydowudyny. Wynika to prawdopodobnie z hamowania glukuronidacji zydowudyny, co prowadzi do zmniejszenia jej klirensu. Podczas leczenia metadonem należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów toksyczności zydowudyny, co może wymagać zmniejszenia jej dawki.¹
• Z powodu wzajemnych oddziaływań zydowudyny i metadonu (zydowudyna jest induktorem CYP3A4) podczas ich skojarzonego stosowania mogą rozwinąć się typowe objawy abstynencji opioidowej, takie jak bóle głowy, bóle mięśni, zmęczenie i rozdrażnienie.³
• Metadon opóźnia wchłanianie i zwiększa metabolizm pierwszego przejścia stawudyny i didanozyny, co skutkuje zmniejszeniem ich biodostępności.¹

²

Inne interakcje farmakokinetyczne

Metadon może podwoić stężenie dezypraminy w surowicy krwi, co należy uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne metadonu dotyczą głównie jego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy, układ oddechowy oraz przewód pokarmowy, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami o działaniu depresyjnym na OUN.¹

Interakcje z antagonistami opioidów

Nalokson i naltrekson neutralizują działania metadonu i indukują objawy abstynencji. Podobnie buprenorfina, która jako częściowy agonista receptorów opioidowych, może wywołać objawy odstawienne u pacjentów fizycznie uzależnionych od metadonu.³

Interakcje z lekami o działaniu depresyjnym na OUN

Jednoczesne stosowanie metadonu z lekami o ośrodkowym działaniu uspokajającym może prowadzić do nasilenia depresji oddechowej, niedociśnienia tętniczego, silnej sedacji lub śpiączki. W takich przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki jednego lub obu produktów leczniczych.¹

Wolna eliminacja metadonu prowadzi do powolnego rozwoju tolerancji, dlatego każde zwiększenie dawki może po 1-2 tygodniach prowadzić do objawów depresji oddechowej. Z tego względu należy ostrożnie modyfikować dawkowanie, zwiększając dawkę stopniowo i uważnie obserwując pacjenta.¹

Do leków, które mogą nasilać ogólne działanie depresyjne metadonu podczas terapii skojarzonej, należą:

• Leki znieczulające
• Leki uspokajająco-nasenne (w tym benzodiazepiny, barbiturany, wodzian chloralu i chlormetiazol)
• Przeciwlękowe fenotiazyny
• Leki przeciwpsychotyczne
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne¹

Leki przeciwpsychotyczne mogą dodatkowo wzmacniać działanie uspokajające i hipotensyjne metadonu.³

Interakcje z benzodiazepinami i gabapentynoidami

Jednoczesne stosowanie opioidów z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne leki, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addycyjny wpływ depresyjny na OUN. W takich przypadkach zaleca się stosowanie możliwie jak najmniejszej dawki i ograniczenie czasu leczenia.¹

Podobnie, jednoczesne stosowanie opioidów i gabapentynoidów (gabapentyna i pregabalina) zwiększa ryzyko przedawkowania opioidów, depresji oddechowej i zgonu.³

Interakcje z lekami wpływającymi na perystaltykę jelit

Jednoczesne stosowanie metadonu i produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit (loperamid i difenoksylat) może powodować ciężkie zaparcia i zwiększać działanie depresyjne na OUN. Opioidowe środki przeciwbólowe w skojarzeniu z lekami blokującymi receptory muskarynowe mogą powodować ciężkie zaparcia lub niedrożność porażenną jelit, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu.¹

Interakcje z lekami wydłużającymi odstęp QT

Metadon nie powinien być stosowany w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, takimi jak:

• Leki przeciwarytmiczne (sotalol, amiodaron i flekainid)
• Leki przeciwpsychotyczne (tiorydazyna, haloperidol, sertindol i fenotiazyny)
• Leki przeciwdepresyjne (paroksetyna, sertralina)
• Antybiotyki (erytromycyna, klarytromycyna)¹

Interakcje z lekami serotoninergicznymi

Zespół serotoninergiczny może wystąpić podczas jednoczesnego podawania metadonu z inhibitorami petydyny, monoaminooksydazy (MAO) i czynników uwalniających serotoninę, takich jak selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu noradrenaliny (SNRI) oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA). Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego, nieprawidłowości nerwowo-mięśniowe i/lub zaburzenia przewodu pokarmowego.¹

Interakcje z inhibitorami MAO

Jednoczesne stosowanie metadonu z inhibitorami MAO może prowadzić do nasilonego zahamowania OUN, ciężkiej hipotonii i/lub bezdechu. Metadonu nie należy łączyć z inhibitorami MAO i nie należy go podawać przez dwa tygodnie po zakończeniu leczenia tymi produktami.¹

Interakcje z lekami przeciwbólowymi

U pacjentów leczonych podtrzymująco stabilną dawką metadonu, u których występują urazy fizyczne, ból pooperacyjny lub inne przyczyny ostrego bólu, nie można oczekiwać uzyskania działania przeciwbólowego od standardowych dawek metadonu. W takich przypadkach pacjenci powinni otrzymywać leki przeciwbólowe, w tym opioidy, które są wskazane u innych pacjentów z podobną stymulacją nocyceptywną.

Ze względu na tolerancję opioidów wywołaną przez metadon, w przypadku konieczności stosowania opioidów w leczeniu ostrego bólu u pacjentów przyjmujących metadon, często wymagane będzie podawanie nieco większych i/lub częściej podawanych dawek, niż byłoby to konieczne u innych pacjentów, u których nie występuje zjawisko tolerancji.¹

Interakcje diagnostyczne/laboratoryjne

Metadon może wpływać na wyniki niektórych badań diagnostycznych i laboratoryjnych:

• Badania opróżniania żołądka: opioidowe środki przeciwbólowe mogą opóźniać opróżnianie żołądka, a tym samym wpływać na wyniki badań.¹
• Obrazowanie wątroby i dróg żółciowych za pomocą technetu Tc 99m disofenin: wprowadzenie tego związku do jelita cienkiego może być utrudnione, ponieważ opioidowe środki przeciwbólowe mogą powodować zwężenie zwieracza Oddiego i zwiększone ciśnienie w drogach żółciowych. Takie działania prowadzą do opóźnienia wizualizacji i tym samym przypominają niedrożność przewodu żółciowego wspólnego.¹
• Ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego: może być zwiększone, co jest wtórne do depresji oddechowej, wywołanej retencją dwutlenku węgla.¹
• Aktywność amylazy lub lipazy w osoczu krwi: może być zwiększona, ponieważ stosowanie opioidowych środków przeciwbólowych może powodować zwężenie zwieracza Oddiego i zwiększone ciśnienie w drogach żółciowych. Znaczenie diagnostyczne oznaczania tych enzymów może być zmniejszone do 24 godzin po podaniu leku.¹
• Badania moczu: metadon może wpływać na badania moczu i dawać dodatni wynik kontroli antydopingowej.¹
• Testy ciążowe: metadon może zaburzać wyniki testu ciążowego w moczu.¹

Interakcje substancji z alkoholem

Jednoczesne stosowanie metadonu i alkoholu stanowi poważne zagrożenie dla pacjenta ze względu na nasilenie działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy i układ oddechowy. Alkohol może wywoływać ciężką depresję oddechową i niedociśnienie tętnicze, co w skrajnych przypadkach może prowadzić do zgonu.²

Farmakodynamiczne działanie metadonu może ulec znacznemu nasileniu w obecności alkoholu, prowadząc do:

• Nasilonego działania sedatywnego
• Zwiększenia ryzyka depresji oddechowej
• Znacznego spadku ciśnienia tętniczego
• Zwiększonego ryzyka utraty przytomności
• W skrajnych przypadkach – zatrzymania oddechu i zgonu

Alkohol może również wpływać na metabolizm metadonu poprzez interakcje z układem enzymatycznym cytochromu P450, co może prowadzić do nieprzewidywalnych zmian w stężeniu leku we krwi. Szczególnie niebezpieczne może być spożywanie alkoholu po przyjęciu metadonu, gdyż zwiększa to ryzyko przedawkowania.

Pacjentów leczonych metadonem należy bezwzględnie poinformować o zakazie spożywania alkoholu podczas terapii. Należy również ostrzec ich przed ryzykiem związanym z jednoczesnym stosowaniem metadonu i alkoholu, a także uprzedzić, że nawet niewielkie ilości alkoholu mogą prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych.

Tabela interakcji metadonu z innymi substancjami