Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lizynopryl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania substancji – lizynopryl

Dane przedkliniczne uzyskane dla lizynoprylu na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{1 2}

Przenikanie przez bariery i kumulacja w tkankach

Badania na szczurach wykazały, że lizynopryl w niewielkich ilościach przenika przez barierę krew-mózg. Podawanie szczurom wielokrotnych dawek lizynoprylu nie powodowało kumulacji leku w tkankach organizmu.^{3 4}

Po podaniu lizynoprylu znakowanego 14C stwierdzono występowanie aktywności promieniotwórczej w mleku karmiących samic szczura. Po podaniu znakowanego leku ciężarnym samicom szczura stwierdzono występowanie aktywności promieniotwórczej w łożysku, ale nie stwierdzono jej w płodach.^{5 6}

Wiadomo, że lizynopryl przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji, dlatego nie zaleca się jego stosowania u kobiet karmiących piersią.⁷

Toksyczność ostra

W badaniach na myszach i szczurach wartość LD50 po podaniu doustnym lizynoprylu była większa niż 20 g/kg masy ciała.^{8 9}

Toksyczność wielokrotnych dawek

Stwierdzono dużą rozpiętość pomiędzy dawkami leczniczymi dla pacjentów i dawkami toksycznymi dla zwierząt. Stosunek nietoksycznej dawki dla psów (5 mg/kg mc. na dobę) do jednorazowej dawki dobowej zalecanej dla ludzi wynoszącej 40 mg na dobę był większy od 6 (pies jest gatunkiem wrażliwym na działanie inhibitorów konwertazy).^{10 11}

Główne objawy działania toksycznego na psy były spowodowane zaburzeniem czynności nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy), któremu niekiedy towarzyszyła degeneracja kanalików nerkowych. Degeneracja kanalików nerkowych nie występowała u szczurów, mimo zwiększenia w surowicy stężeń azotu mocznikowego.^{12 13}

Zaburzenia czynności nerek prawdopodobnie były spowodowane azotemią przednerkową zależną od działania farmakologicznego lizynoprylu na nerkę. Podawanie wlewów dożylnych 0,9% roztworu soli osłabiało lub zapobiegało wystąpieniu opisanych powyżej działań toksycznych lizynoprylu u szczurów oraz psów, co także potwierdza, że toksyczność jest związana z mechanizmem działania leku.^{14 15}

Potencjalne działanie rakotwórcze

Nie ma dowodów dotyczących rakotwórczego działania lizynoprylu podawanego przez 105 tygodni szczurom płci męskiej i żeńskiej w dawkach do 90 mg/kg mc. na dobę (dawki około 110 razy większe od zalecanych dawek dobowych u ludzi).^{16 17}

Mutagenność

Nie stwierdzono działania mutagennego lizynoprylu na drobnoustroje w teście Amesa z pobudzeniem metabolicznym lub bez.^{18 19}

Toksyczny wpływ na rozród

Wykazano, że inhibitory konwertazy angiotensyny, jako grupa leków, wywierają szkodliwy wpływ na późną fazę rozwoju płodu, powodując:^{20 21}

• obumarcie płodu
• wady wrodzone, w szczególności dotyczące czaszki
• toksyczny wpływ na płód
• wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu
• przetrwały przewód tętniczy

^{22 23}

Uznaje się, że zaburzenia rozwojowe są częściowo spowodowane bezpośrednim wpływem inhibitorów konwertazy angiotensyny na układ renina-angiotensyna-aldosteron płodu, a częściowo niedokrwieniem na skutek niedociśnienia tętniczego u matki i zmniejszeniem przepływu krwi pomiędzy łożyskiem a płodem oraz zmniejszeniem zaopatrzenia płodu w tlen i (lub) składniki odżywcze.^{24 25}

Lizynopryl nie wykazywał działania teratogennego u myszy, którym podawano lek od 6. do 15. dnia ciąży w dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę (dawki 1200 razy większe od zalecanych u ludzi). Nie stwierdzono działania fetotoksycznego ani teratogennego u szczurów, którym podawano lizynopryl w dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę (dawki 375 razy większe od zalecanych u ludzi) od 6. do 17. dnia ciąży.^{26 27}

Dane przedkliniczne dla skojarzenia lizynoprylu z amlodypiną

Dla skojarzenia lizynoprylu z amlodypiną nie przeprowadzono odrębnych badań przedklinicznych.^{28 29}

Badania przedkliniczne amlodypiny

Toksyczny wpływ na płodność

Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzone u szczurów i myszy z amlodypiną wykazały:^{30 31}

• opóźnienie porodu
• wydłużenie czasu trwania porodu
• zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Powyższe efekty obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.³²

Zaburzenia płodności

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem).^{33 34}

W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie:^{35 36}

• gęstości nasienia
• liczby dojrzałych spermatyd
• liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość, mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości zapewniającej dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.^{37 38}

Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.^{39 40}

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.^{41 42}

Dane przedkliniczne dla skojarzenia lizynoprylu z torasemidem

Lizynopryl i torasemid to substancje czynne, dla których uzyskano szerokie doświadczenie kliniczne, zarówno podczas stosowania oddzielnie, jak i w skojarzeniu.⁴³

W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalne narażenie u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.⁴⁴

Badania przedkliniczne torasemidu

Zmiany obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym dużych dawek torasemidu, prowadzonych na psach i szczurach, są związane z nasilonym działaniem farmakodynamicznym (moczopędnym). Zmiany te obejmowały:⁴⁵

• zmniejszenie masy ciała
• zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika
• zmiany w nerkach, takie jak:
  • poszerzenie kanalików nerkowych
  • śródmiąższowe zapalenie nerek

Wykazano, że wszystkie zmiany spowodowane działaniem leku były odwracalne.⁴⁶

Badania toksycznego wpływu na rozród, prowadzone na szczurach, nie wykazały działania teratogennego, ale po podaniu dużych dawek ciężarnym samicom królików obserwowano wady rozwojowe płodów. Nie obserwowano wpływu na płodność.⁴⁷

Torasemid nie wykazuje działania mutagennego. Badania potencjalnego działania rakotwórczego na szczurach i myszach nie wykazały potencjału rakotwórczego.⁴⁸