Właściwości farmakodynamiczne
Lizynopryl

Właściwości farmakodynamiczne lizynoprylu – mechanizm działania

Lizynopryl jest inhibitorem peptydylo-dipeptydazy, który hamuje enzym konwertujący angiotensynę (ACE). Enzym ten katalizuje przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – peptydu o silnym działaniu naczynioskurczowym. Angiotensyna II odpowiada za skurcz tętnic, zwiększone ciśnienie tętnicze krwi, a także pobudza korę nadnerczy do wydzielania aldosteronu. Mechanizm działania lizynoprylu polega głównie na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, chociaż wykazuje on działanie przeciwnadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym.^{1 2}

Hamowanie ACE skutkuje zmniejszeniem stężenia angiotensyny II, co prowadzi do osłabionego działania skurczowego na naczynia i zmniejszenia wydzielania aldosteronu. To ostatnie działanie może powodować niewielkie zwiększenie <a href="/tag/hiperkaliemia/” title=”hiperkaliemia” class=”to-tag” data-termid=”31277″>stężenia potasu w surowicy.³ Przerwanie ujemnego sprzężenia zwrotnego pomiędzy angiotensyną II a wydzielaniem reniny powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza.⁴

Warto zaznaczyć, że ACE jest identyczny z kininazą II, enzymem powodującym rozkład bradykininy (kininy peptydowej o silnym działaniu rozkurczowym na naczynia) do nieczynnych metabolitów. Hamowanie konwertazy angiotensyny powoduje zwiększenie aktywności układu kalikreinowo-kininowego w krążeniu ogólnoustrojowym oraz miejscowo, co przyczynia się do rozszerzenia naczyń na obwodzie poprzez aktywację układu prostaglandynowego.⁵ Kwestią do wyjaśnienia pozostaje jednak, czy zwiększenie stężenia bradykininy ma wpływ na działanie terapeutyczne lizynoprylu.⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lizynopryl powoduje zmniejszenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca. W badaniach hemodynamicznych lizynopryl powodował znaczące zmniejszenie oporu tętnic obwodowych. Na ogół nie obserwowano klinicznie istotnego działania na przepływ osocza przez nerki lub przesączanie kłębuszkowe.⁷

U większości pacjentów początek działania hipotensyjnego występuje po około 1 do 2 godzin po doustnym podaniu lizynoprylu, a maksymalne działanie obserwuje się zwykle po około 6 do 8 godzin. Maksymalne działanie hipotensyjne określonej dawki lizynoprylu występuje zazwyczaj po 3 do 4 tygodni.⁸ Przy zalecanej dawce dobowej efekt hipotensyjny utrzymuje się nawet podczas długotrwałego stosowania. Tymczasowe odstawienie lizynoprylu nie powoduje nagłego i nadmiernego zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi.⁹

Badania kliniczne w nadciśnieniu tętniczym

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównywano lizynopryl z antagonistą wapnia u 335 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z początkową nefropatią, charakteryzowaną przez mikroalbuminurię. Lizynopryl podawany w dawce 10 mg do 20 mg na dobę przez 12 miesięcy powodował zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 13/10 mm Hg oraz wydalania albumin z moczem o 40%.¹⁰ W porównaniu z antagonistą wapnia, który wywoływał podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, u osób leczonych lizynoprylem stwierdzono znaczne zmniejszenie wydalania albumin z moczem, co dowodzi, że hamowanie ACE przez lizynopryl powoduje zmniejszenie mikroalbuminurii w wyniku bezpośredniego działania na tkankę nerek, oprócz działania obniżającego ciśnienie tętnicze.¹¹

Leczenie lizynoprylem nie wpływa na kontrolę glikemii, co udowodniono poprzez brak znaczącego wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c).¹²

Działanie w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne prowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wskazują, że lizynopryl zmniejsza opór obwodowy i zwiększa pojemność żylną. Dzięki temu zmniejsza się obciążenie wstępne i następcze i zmniejsza się ciśnienie napełniania lewej komory. Ponadto podczas leczenia lizynoprylem zwiększa się rzut serca, wskaźnik wyrzutu i pojemność wysiłkowa.¹³

Wpływ lizynoprylu na śmiertelność i chorobowość u pacjentów z niewydolnością serca został zbadany poprzez porównanie stosowania dużej dawki (32,5 mg lub 35 mg raz na dobę) i małej dawki (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę). W badaniu z udziałem 3164 pacjentów, z medianą okresu obserwacji wynoszącą 46 miesięcy dla pacjentów pozostających przy życiu, stosowanie dużej dawki lizynoprylu spowodowało, w porównaniu do stosowania małej dawki, zmniejszenie ryzyka dla złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z dowolnej przyczyny i hospitalizację z dowolnej przyczyny o 12% (p = 0,002) oraz zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny i hospitalizacji związanej z układem sercowo-naczyniowym o 8% (p = 0,036).¹⁴

Zaobserwowano zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (8%; p=0,128) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (10%; p=0,073). W analizie post-hoc, liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów leczonych dużą dawką była zmniejszona o 24% (p=0,002) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi małą dawkę.¹⁵ Korzyści dotyczące objawów były podobne u pacjentów przyjmujących dużą i małą dawkę lizynoprylu.

Wyniki badania ukazały, że ogólne profile zdarzeń niepożądanych dla pacjentów leczonych dużą lub małą dawką lizynoprylu były podobne, zarówno w rodzaju jak i w ilości. Zdarzenia możliwe do przewidzenia, wynikające z blokowania ACE, takie jak niedociśnienie tętnicze lub zaburzenia czynności nerek, były łatwe do opanowania i rzadko prowadziły do zaprzestania leczenia.¹⁶ U pacjentów stosujących dużą dawkę lizynoprylu kaszel występował z mniejszą częstością niż u pacjentów przyjmujących małą dawkę.

Badanie GISSI-3

W badaniu GISSI-3, z wykorzystaniem układu czynnikowego 2 x 2, mającym na celu porównanie działania lizynoprylu oraz triazotanu glicerolu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu przez 6 tygodni, u 19 394 pacjentów, którzy otrzymywali lek w ciągu 24 godzin od ostrego zawału mięśnia sercowego, lizynopryl powodował statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności, wynoszące 11% względem grupy kontrolnej (p=0,03).¹⁷ W przypadku triazotanu glicerolu zmniejszenie ryzyka nie było znaczące, ale leczenie skojarzone lizynoprylem i triazotanem glicerolu powodowało znaczne zmniejszenie ryzyka śmiertelności, wynoszące 17% względem grupy kontrolnej (p=0,02).

W podgrupach osób w podeszłym wieku (wiek >70 lat) oraz kobiet, zdefiniowanych uprzednio jako pacjenci narażeni na duże ryzyko śmiertelności, obserwowano znaczną korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, który stanowiły śmiertelność ogółem i zaburzenia czynności serca.¹⁸

Po 6 miesiącach także obserwowano znaczne korzyści w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dla wszystkich pacjentów, jak również podgrup dużego ryzyka u osób leczonych lizynoprylem lub lizynoprylem i triazotanem glicerolu przez 6 tygodni, co wskazuje na profilaktyczne działanie lizynoprylu.¹⁹ Jak w przypadku każdego leku rozszerzającego naczynia, leczenie lizynoprylem powodowało zwiększenie częstości występowania niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek, jednak nie wiązało się to z proporcjonalnym zwiększeniem śmiertelności.

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

W badaniu klinicznym z udziałem 115 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym, pacjenci o masie ciała mniejszej niż 50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę, a pacjenci o masie ciała 50 kg lub większej otrzymywali 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę.²⁰ Pod koniec 2. tygodnia lizynopryl podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze podczas najmniejszego stężenia w osoczu w sposób zależny od dawki z trwałą skutecznością przeciwnadciśnieniową po podaniu dawek większych niż 1,25 mg.

Działanie to potwierdzono w fazie odstawienia, w której wartość ciśnienia rozkurczowego zwiększyła się o dodatkowe 9 mmHg u pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu z pacjentami, którzy zostali losowo przydzieleni do kontynuacji leczenia średnimi i dużymi dawkami lizynoprylu.²¹ Zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu było zgodne wśród kilku podgrup demograficznych: wiek, skala Tannera, płeć i rasa.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²²

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.²³

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.²⁴ Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁵ Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.²⁶

Inne działania farmakodynamiczne lizynoprylu

Wpływ na parametry biochemiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek leczonych wyłącznie lizynoprylem przez 24 tygodnie, średnie zwiększenie stężenia potasu w surowicy było mniejsze niż 0,1 mEq/l. Jednak u około 10% pacjentów stwierdzono zwiększenie stężenia potasu w surowicy o ponad 0,5 mEq/l, zaś u prawie 6% – zmniejszenie o ponad 0,5 mEq/l, w porównaniu z wartościami prawidłowymi.²⁷

Wpływ na inne choroby

Konwertaza angiotensyny występuje także w śródbłonku naczyń. Stwierdzona zwiększona aktywność tego enzymu u pacjentów z cukrzycą powoduje zwiększenie wytwarzania angiotensyny II i nasilenie rozkładu rozszerzającej naczynia krwionośne bradykininy, co zwiększa zaburzenia czynności śródbłonka wywołane przez hiperglikemię.²⁸ Inhibitory konwertazy angiotensyny (także lizynopryl) hamują wytwarzanie angiotensyny II i rozkład bradykininy, zapobiegając nasileniu zaburzeń czynności śródbłonka.

Wpływ lizynoprylu na zmniejszenie wydalania albumin w moczu i spowolnienie rozwoju retinopatii u pacjentów z cukrzycą typu 1 bez nadciśnienia oraz wpływ na zmniejszenie wydalania albumin w moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem jest związany z działaniem przeciwnadciśnieniowym i bezpośrednim działaniem na śródbłonki naczyń nerek oraz siatkówki.²⁹

^{30 31 32 33}

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych lizynoprylu

Lizynopryl jest inhibitorem konwertazy angiotensyny, hamującym przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II, co prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych i obniżenia ciśnienia tętniczego. Jego działanie przeciwnadciśnieniowe jest wynikiem głównie hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, ale również wynika ze zwiększenia aktywności układu kalikreinowo-kininowego. Lizynopryl wykazuje szereg korzystnych efektów hemodynamicznych, w tym zmniejszenie oporu naczyń obwodowych, obniżenie ciśnienia napełniania lewej komory oraz poprawę rzutu serca, co jest szczególnie istotne u pacjentów z niewydolnością serca.

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność lizynoprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz jako środka poprawiającego rokowanie po zawale mięśnia sercowego. Jego nefroprotekcyjne działanie u pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią wydaje się wynikać zarówno z obniżenia ciśnienia tętniczego, jak i z bezpośredniego wpływu na tkankę nerek. Ze względu na możliwość zwiększenia stężenia potasu w surowicy przy stosowaniu lizynoprylu, wskazana jest ostrożność, zwłaszcza u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek lub stosujących inne leki mogące podwyższać poziom potasu.

Istotne jest również, że u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, co potwierdziły wyniki badań ONTARGET, VA NEPHRON-D oraz ALTITUDE.