Właściwości farmakokinetyczne
Lizynopryl

Właściwości farmakokinetyczne lizynoprylu

Lizynopryl jest inhibitorem ACE niezawierającym grupy sulfhydrylowej, który wykazuje aktywność farmakologiczną już w formie podanej doustnie, bez konieczności biotransformacji do formy aktywnej. Szczególną cechą lizynoprylu jest fakt, że nie ulega on metabolizmowi w organizmie i jest wydalany w postaci niezmienionej, głównie przez nerki.¹²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, maksymalne stężenie lizynoprylu w surowicy osiągane jest po około 6-8 godzinach. W przypadku pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego obserwowano tendencję do niewielkiego wydłużenia czasu do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy.³⁴

Średnie wchłanianie lizynoprylu, oceniane na podstawie zawartości w moczu, wynosi około 25%, przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą w zakresie 6-60% dla badanego zakresu dawek (5-80 mg). Co ważne, obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie lizynoprylu.⁵⁶

U pacjentów z niewydolnością serca całkowita dostępność biologiczna lizynoprylu ulega zmniejszeniu o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi.⁷⁸

Dystrybucja

Lizynopryl charakteryzuje się specyficznym profilem wiązania z białkami – nie wykazuje istotnego wiązania z białkami surowicy innymi niż krążący enzym konwertujący angiotensynę (ACE). W badaniach na szczurach wykazano, że substancja ta słabo przenika przez barierę krew-mózg.⁹¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Lizynopryl nie podlega procesom metabolicznym w organizmie i jest wydalany w postaci niezmienionej, głównie przez nerki. W przypadku wielokrotnego dawkowania efektywny okres półtrwania lizynoprylu w stanie kumulacji wynosi 12,6 godziny. Klirens lizynoprylu u osób zdrowych wynosi około 50 ml/min.¹¹¹²

Wykres zależności stężenia lizynoprylu w surowicy od czasu charakteryzuje się przedłużoną fazą końcową, która jednak nie przyczynia się do kumulacji leku. Ta faza końcowa prawdopodobnie odzwierciedla ulegające wysyceniu wiązanie z ACE i nie jest proporcjonalna do dawki.¹³¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby zaburzenia czynności wątroby wpływają na farmakokinetykę lizynoprylu w dwojaki sposób. Z jednej strony powodują zmniejszenie wchłaniania lizynoprylu (około 30% na podstawie zawartości w moczu), a z drugiej strony zwiększają narażenie na lek (około 50%) w porównaniu z osobami zdrowymi. Ten zwiększony poziom narażenia wynika ze zmniejszonego klirensu lizynoprylu.¹⁵¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę lizynoprylu, ponieważ lek ten jest wydalany głównie przez nerki. Zmniejszenie wydalania lizynoprylu staje się istotne klinicznie dopiero wtedy, gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) jest mniejszy niż 30 ml/min.¹⁷¹⁸

W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) średnia wartość AUC (pola pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) jest zwiększona jedynie o 13%. Natomiast w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) obserwuje się 4,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC.¹⁹²⁰

Lizynopryl może być usuwany z organizmu podczas dializy. Podczas 4-godzinnej hemodializy stężenie lizynoprylu w osoczu zmniejsza się średnio o 60%, a klirens dializacyjny wynosi 40-55 ml/min.²¹²²

Rozmieszczenie lizynoprylu w tkankach pacjentów z niewydolnością nerek jest podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego nie przekracza wartości 30 ml/min. Gdy wartość GFR jest niższa, obserwuje się zwiększenie maksymalnego i średniego stężenia lizynoprylu, spowolnienie osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz niekiedy wydłużenie czasu potrzebnego do uzyskania stacjonarnego stężenia leku w surowicy.²³²⁴

Niewydolność serca

Pacjenci z niewydolnością serca wykazują większe narażenie ogólnoustrojowe na lizynopryl w porównaniu z osobami zdrowymi, co manifestuje się zwiększeniem AUC średnio o 125%. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie wchłaniania lizynoprylu o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi, co potwierdza analiza zawartości leku w moczu.²⁵²⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się zwiększone stężenie lizynoprylu we krwi oraz zwiększone wartości pola powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 60% w porównaniu z osobami młodszymi.²⁷²⁸

W badaniach porównawczych wykazano, że maksymalne stężenia lizynoprylu w surowicy były większe u zdrowych ochotników w podeszłym wieku niż u młodych, zdrowych ochotników, a także większe niż stężenia występujące u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością serca. Ponadto u osób starszych stwierdzono także mniejszy klirens nerkowy lizynoprylu niż u osób młodszych, co jest szczególnie widoczne w przypadku współistniejącej niewydolności serca.²⁹³⁰

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lizynoprylu był badany u 29 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, z wartością GFR większą niż 30 ml/min/1,73 m². Po podaniu dawek od 0,1 do 0,2 mg/kg, maksymalne stężenie lizynoprylu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej występowało w ciągu 6 godzin. Stopień wchłaniania, ustalony na podstawie odzysku substancji czynnej z moczu, wyniósł około 28%.³¹³²

Co istotne, wartości farmakokinetyczne u dzieci są zbliżone do stwierdzonych wcześniej u dorosłych. Wartości AUC i C_max u dzieci uczestniczących w badaniach były zgodne z wartościami notowanymi u dorosłych.³³³⁴

Parametry farmakokinetyczne lizynoprylu w różnych sytuacjach klinicznych

Interakcje z innymi lekami

Lizynopryl nie wchodzi w istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami, co ma związek z brakiem metabolizmu i niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza. Przykładowo, nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych z propranololem, digoksyną czy hydrochlorotiazydem.³⁵

W przypadku preparatów złożonych zawierających lizynopryl (np. Dironorm, Lisinopril/Amlodipine Alkaloid, Toralis) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lizynoprylem a innymi substancjami czynnymi. Parametry farmakokinetyczne (AUC, C_max, t_max, okres półtrwania) w produktach złożonych nie różniły się od parametrów obserwowanych przy podawaniu poszczególnych składników oddzielnie.³⁶³⁷

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Lizynopryl charakteryzuje się unikatowym profilem farmakokinetycznym wśród inhibitorów ACE, ponieważ nie wymaga aktywacji metabolicznej, nie ulega biotransformacji i jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki. Wchłanianie leku po podaniu doustnym jest umiarkowane (około 25%), a maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest po 6-8 godzinach. Efektywny okres półtrwania wynosi 12,6 godziny, co pozwala na podawanie leku raz na dobę.³⁸³⁹

Na farmakokinetykę lizynoprylu szczególny wpływ mają zaburzenia czynności nerek (zwłaszcza ciężkie) oraz niewydolność serca. Również pacjenci w podeszłym wieku wymagają specjalnej uwagi ze względu na większe narażenie systemowe. Natomiast u dzieci i młodzieży parametry farmakokinetyczne są podobne do obserwowanych u dorosłych.

Lizynopryl charakteryzuje się niewielką liczbą interakcji farmakokinetycznych i może być bezpiecznie stosowany w terapii skojarzonej z innymi lekami. Jego farmakokinetyka jest liniowa, co ułatwia dobór dawki w zależności od potrzeb klinicznych pacjenta.⁴⁰⁴¹