Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lewofloksacyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewofloksacyny

Lewofloksacyna została poddana kompleksowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły obszernych danych na temat jej profilu bezpieczeństwa. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjalnego działania genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, a także szczególnych właściwości związanych z grupą fluorochinolonów.^{1 2}

Toksyczność ogólna

Badania toksyczności ostrej i przewlekłej lewofloksacyny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym na szczurach, myszach i małpach. Wyniki tych badań wskazują na relatywnie niski potencjał toksyczności ogólnoustrojowej lewofloksacyny przy stosowaniu dawek terapeutycznych.³

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i małpach przy podawaniu dożylnym i doustnym lewofloksacyny wykazano, że produkt leczniczy był dobrze tolerowany. W jednomiesięcznym badaniu z podawaniem lewofloksacyny dożylnie u szczurów (w dawkach 20, 60, 180 mg/kg/dobę) i małp (10, 25, 63 mg/kg/dobę) oraz 3-miesięcznym badaniu na szczurach (dawki 10, 30, 90 mg/kg/dobę) nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych przy niższych dawkach. Wyższe dawki powodowały osadzanie się kryształów w moczu, zmniejszone spożycie pokarmu i przyrost masy ciała oraz wpływ na parametry hematologiczne.⁴

W przypadku skojarzenia lewofloksacyny z deksametazonem w badaniach toksyczności na królikach z powtarzanymi dawkami przez okres do 28 dni zaobserwowano toksyczność ogólnoustrojową, którą można przypisać nadmiernym skutkom farmakologicznym deksametazonu. Efekty te obejmowały ogniskową martwicę cewek nerkowych, zapalenie kłębuszków nerkowych z martwicą i odkładaniem złogów hialiny w nerkach, przerost wątroby z wewnątrzkomórkowymi wtrętami hialiny i martwicą pojedynczych komórek, a także zanik kory nadnerczy i obniżenie liczby limfocytów w śledzionie, grasicy i węzłach chłonnych.⁵

Wpływ na rozwój tkanki chrzęstnej

Badania na zwierzętach wykazały, że lewofloksacyna, podobnie jak inne fluorochinolony, może oddziaływać na chrząstki stawowe. W badaniach przeprowadzonych na szczurach i psach zaobserwowano tworzenie odwarstwień i jam w chrząstkach stawowych po podaniu wysokich dawek doustnych.^{6 7}

Warto podkreślić, że inhibitory gyrazy, do których należy lewofloksacyna, powodują zaburzenia wzrostu obciążonych stawów, a efekty te były bardziej wyraźne u młodych zwierząt niż u dorosłych osobników.^{8 9}

Genotoksyczność

Badania genotoksyczności lewofloksacyny obejmowały szereg testów in vitro i in vivo, które nie wykazały istotnego potencjału genotoksycznego przy stosowaniu dawek terapeutycznych.¹⁰

W badaniach in vitro stwierdzono, że lewofloksacyna nie wywoływała mutacji genowych w hodowlach komórek bakterii lub ssaków, natomiast wywoływała aberracje chromosomalne w hodowli in vitro komórek płucnych chomika chińskiego. Działanie to przypisuje się hamowaniu topoizomerazy II.^{11 12}

Co istotne, kompleksowe badania in vivo, w tym test mikrojąderkowy, wymiana siostrzanych chromatyd, synteza „nieprogramowanego” DNA oraz test dominacji letalnej, nie wykazały żadnego działania genotoksycznego.^{13 14}

Potencjał fototoksyczny

Badania fototoksyczności przeprowadzone na myszach po podaniu zarówno doustnym, jak i dożylnym wykazały, że lewofloksacyna ma działanie fototoksyczne wyłącznie przy bardzo dużych dawkach.^{15 16}

W testach fotomutagenności lewofloksacyna nie wykazała wpływu genotoksycznego, a badania fotokarcinogenności wykazały działanie zmniejszające rozwój komórek guza.^{17 18}

W przypadku badań miejscowego stosowania oceniano również potencjał fototoksyczny lewofloksacyny w postaci kropli do oczu. Po podaniu 3% roztworu lewofloksacyny na ogoloną skórę świnek morskich nie obserwowano reakcji skórnych o typie alergii na światło ani fototoksycznych.^{19 20}

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu lewofloksacyny na reprodukcję i rozwój wykazały, że substancja nie powoduje zaburzeń płodności ani zdolności rozrodczych u szczurów.^{21 22}

Jedynym obserwowanym efektem było opóźnione dojrzewanie płodu, co przypisywano toksycznemu wpływowi lewofloksacyny na organizm matki. Nie stwierdzono działania teratogennego w badaniach na szczurach i królikach.^{23 24}

Badania szczegółowe z zastosowaniem wysokich dawek lewofloksacyny u szczurów (do 810 mg/kg mc./dobę) wykazały, że stężenia osiągane przy tych dawkach były około 50 000 razy większe niż uzyskane w przypadku stosowania u ludzi do obu oczu 2 kropli lewofloksacyny 5 mg/ml. U szczurów najwyższa dawka miała toksyczne działanie u samic, zwiększała umieralność płodów i opóźniała ich dojrzewanie.²⁵

U królików nie stwierdzono działania teratogennego lewofloksacyny podawanej w dawkach doustnych do 50 mg/kg mc./dobę lub dożylnych do 25 mg/kg mc./dobę.²⁶

W kontekście miejscowego stosowania lewofloksacyny w postaci kropli do oczu wykazano, że po podaniu doustnym dawek do 360 mg/kg mc./dobę u szczurów osiągano stężenia w osoczu około 16 000 razy większe niż stężenia u człowieka po podaniu miejscowym do oka, jednak nawet przy takich dawkach nie obserwowano zaburzeń płodności.^{27 28}

Potencjał rakotwórczy

Badanie rakotwórczości lewofloksacyny przeprowadzone na szczurach nie wykazało działania rakotwórczego przy podawaniu dawek do 100 mg/kg mc./dobę przez 2 lata.^{29 30}

Wpływ na narząd wzroku

W kontekście stosowania lewofloksacyny w postaci kropli do oczu prowadzono badania oceniające potencjalny wpływ na narząd wzroku. Ze względu na brak szczegółowych badań nie można całkowicie wykluczyć ewentualnego działania mogącego prowadzić do wystąpienia zaćmy. Na podstawie dostępnych danych nie jest możliwe definitywne wykluczenie występowania zaburzeń widzenia u zwierząt.^{31 32}

Ocena ryzyka dla środowiska

Lewofloksacyna została poddana również ocenie ryzyka dla środowiska. Obliczone przewidywane stężenie w środowisku (PEC Surfacewater) dla lewofloksacyny w postaci kropli do oczu jest mniejsze od dopuszczalnego limitu 0,01 μg/L, a współczynnik LogKow lewofloksacyny jest niższy od dopuszczalnego limitu 4,5.^{33 34}

Istnieje zatem znikome prawdopodobieństwo, że lewofloksacyna stanowi zagrożenie dla środowiska naturalnego.^{35 36}

Zestawienie toksyczności dawek

^{37 38}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu lewofloksacyny w zalecanych dawkach terapeutycznych.^{39 40}

Należy jednak zachować ostrożność, szczególnie w przypadku stosowania u dzieci i młodzieży, ze względu na stwierdzone działanie lewofloksacyny na tkankę chrzęstną u młodych zwierząt. Efekty toksyczne obserwowano głównie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalne ekspozycje u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.^{41 42}