Właściwości farmakodynamiczne
Lewofloksacyna

Mechanizm działania lewofloksacyny

Lewofloksacyna jest syntetycznym lekiem przeciwbakteryjnym z grupy fluorochinolonów. Stanowi S-enancjomer racemicznej substancji czynnej – ofloksacyny, przy czym działanie przeciwbakteryjne ofloksacyna zawdzięcza głównie L-izomerowi.¹²

Mechanizm działania lewofloksacyny polega na hamowaniu dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych z grupy topoizomeraz typu II: gyrazy DNA oraz topoizomerazy IV. Te enzymy odgrywają istotną rolę w replikacji, transkrypcji, naprawie i rekombinacji DNA bakterii.³⁴

Zależność działania od drobnoustroju jest taka, że lewofloksacyna działa głównie na gyrazę DNA bakterii Gram-ujemnych i topoizomerazę IV bakterii Gram-dodatnich.⁵⁶

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Siła działania przeciwbakteryjnego lewofloksacyny zależy od stosunku maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) lub pola powierzchni pod krzywą (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC).⁷⁸

Oznacza to, że skuteczność przeciwbakteryjna lewofloksacyny ma charakter zależny od stężenia. Wyższe stężenia leku oraz większe pole pod krzywą stężenia względem czasu (AUC) w stosunku do MIC skutkują większą siłą działania przeciwbakteryjnego.⁹

Spektrum przeciwbakteryjne lewofloksacyny

Lewofloksacyna wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego obejmujące różnorodne patogeny. Skuteczność przeciwbakteryjna obejmuje tlenowe bakterie Gram-dodatnie, Gram-ujemne, bakterie beztlenowe oraz niektóre atypowe patogeny.¹⁰

Gatunki zwykle wrażliwe

Bazując na danych z badań wrażliwości, następujące drobnoustroje wykazują zwykle dobrą wrażliwość na lewofloksacynę:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Bacillus anthracis
• Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę (MSSA)
• Staphylococcus saprophyticus
• Paciorkowce grupy C i G
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes

¹¹

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Eikenella corrodens
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus para-influenzae
• Klebsiella oxytoca
• Moraxella catarrhalis
• Pasteurella multocida
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri

¹²

Bakterie beztlenowe:

• Peptostreptococcus

¹³

Inne drobnoustroje:

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Chlamydia trachomatis
• Legionella pneumophila
• Mycoplasma pneumoniae
• Mycoplasma hominis
• Ureaplasma urealyticum

¹⁴

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA)
• Staphylococcus spp. koagulazo-ujemne

¹⁵

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii
• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Providencia stuartii
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

¹⁶

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis

¹⁷

Gatunki o oporności wrodzonej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium

¹⁸

Należy zwrócić uwagę, że Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA) prawdopodobnie jest także oporny na fluorochinolony, w tym lewofloksacynę.¹⁹

Wartości graniczne MIC lewofloksacyny

Według aktualnych rekomendacji EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), wartości graniczne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla lewofloksacyny, odróżniające drobnoustroje wrażliwe od wrażliwych przy zwiększonej ekspozycji i wrażliwe przy zwiększonej ekspozycji od opornych, przedstawiają się następująco:

^{1 mg/l; Pseudomonas spp.: ≤0,001 mg/l >2 mg/l; Acinetobacter spp.: ≤0,5 mg/l >1 mg/l; Staphylococcus aureus koagulazo-ujemne gronkowce: ≤0,001 mg/l >1 mg/l; Enterococcus spp.: ≤4 mg/l >4 mg/l; Streptococcus grupy A, B, C i G: ≤0,001 mg/l >2 mg/l; Streptococcus pneumoniae: ≤0,001 mg/l >2 mg/l; Haemophilus influenzae: ≤0,06 mg/l >0,06 mg/l; Moraxella catarrhalis: ≤0,125 mg/l >0,125 mg/l; Helicobacter pylori: ≤1 mg/l >1 mg/l; Aerococcus sanguinicola i urinae: ≤2 mg/l >2 mg/l; Aeromonas spp.: ≤0,5 mg/l >1 mg/l; Vibrio spp.: ≤0,25 mg/l >0,25 mg/l; wartości graniczne farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (niezwiązane z konkretnym gatunkiem): ≤0,5 mg/l >1 mg/l”>201 mg/l; Pseudomonas spp. ≤0,001 mg/l >1 mg/l; Acinetobacter spp. ≤0,5 mg/l >1 mg/l; Staphylococcus aureus koagulazo-ujemne gronkowce ≤0,001 mg/l >1 mg/l; Enterococcus spp. ≤4 mg/l >4 mg/l; Streptococcus pneumoniae ≤0,001 mg/l >2 mg/l; Streptococcus grupy A, B, C i G ≤0,001 mg/l >2 mg/l; Haemophilus influenzae ≤0,06 mg/l >0,06 mg/l; Moraxella catarrhalis ≤0,125 mg/l >0,125 mg/l; Helicobacter pylori ≤1 mg/l >1 mg/l; Aerococcus sanguinicola i urinae ≤2 mg/l >2 mg/l; Aeromonas spp. ≤0,5 mg/l >1 mg/l; wartości graniczne farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (niezwiązane z konkretnym gatunkiem) ≤0,5 mg/l >1 mg/l”>21}

Należy pamiętać, że występowanie oporności wybranych gatunków może różnić się w zależności od rejonu geograficznego oraz od czasu, dlatego konieczna jest informacja o lokalnym występowaniu oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń.²²

Mechanizmy oporności na lewofloksacynę

Oporność bakterii na lewofloksacynę może rozwijać się poprzez kilka różnych mechanizmów, z których najważniejsze to:

Mutacje w miejscach docelowych

Oporność na lewofloksacynę jest nabywana poprzez wielostopniowy proces celowanej mutacji miejsc w obu typach topoizomerazy II: gyrazy DNA i topoizomerazy IV. Zmiany w docelowych miejscach wiązania leku wynikają z mutacji w genach kodujących gyrazę DNA (gyrA i gyrB) i topoizomerazę IV (parC i parE; grlA i grlB u Staphylococcus aureus).²³²⁴

Zmniejszone stężenie leku w komórce bakteryjnej

Oporność spowodowana niskim stężeniem leku wewnątrz bakterii może wynikać z dwóch głównych mechanizmów:

• Zmniejszona przepuszczalność: Zmiany w porynach błony zewnętrznej (OmpF) prowadzą do zmniejszonego wnikania fluorochinolonów do bakterii Gram-ujemnych. Ten mechanizm jest powszechny u Pseudomonas aeruginosa.²⁵²⁶
• Aktywne usuwanie leku: Zmiany w obrębie pomp efflux (pomp aktywnie usuwających lek z komórki). Oporność związana z działaniem pomp została opisana dla pneumokoków (PmrA), gronkowców (NorA), bakterii beztlenowych i bakterii Gram-ujemnych.²⁷²⁸

Oporność związana z plazmidami

Opisano również oporność na chinolony związaną z plazmidami (determinowanymi przez gen qnr) u Klebsiella pneumoniae i E. coli.²⁹³⁰

Oporność krzyżowa

Między fluorochinolonami może wystąpić oporność krzyżowa. Oznacza to, że drobnoustroje oporne na lewofloksacynę wykazują oporność również na inne fluorochinolony.³¹

Pojedyncze mutacje mogą nie powodować istotnej klinicznie oporności, ale mutacje wielokrotne zazwyczaj powodują oporność kliniczną na wszystkie leki z klasy fluorochinolonów.³²³³

Ze względu na mechanizm działania, w zasadzie nie występuje oporność krzyżowa między lewofloksacyną a lekami przeciwbakteryjnymi z innych grup.³⁴

Warto zauważyć, że zmiany w porynach błony zewnętrznej i systemach pomp efflux mogą mieć szeroką swoistość substratową, obejmując kilka klas leków przeciwbakteryjnych i prowadząc do oporności wielolekowej.³⁵³⁶

Dane kliniczne o skuteczności terapeutycznej

Skuteczność kliniczna lewofloksacyny została potwierdzona w licznych badaniach. Przykładem może być badanie preparatu Ducressa (zawierającego lewofloksacynę i deksametazon) w leczeniu stanów zapalnych i zapobieganiu zakażeniom po operacji zaćmy. W badaniu tym wykazano równoważność produktu z referencyjnym schematem leczenia tobramycyną i deksametazonem.³⁷

W badaniu tym po 14 dniach leczenia odsetek chorych bez żadnych oznak zapalenia w grupie przyjmującej produkt leczniczy Ducressa, a następnie deksametazon, wynosił 95,19%, co wykazało równoważność z referencyjnym schematem leczenia. Nie zgłoszono żadnego wystąpienia zapalenia wnętrza gałki ocznej w żadnej z badanych grup.³⁸

Oznaki zapalenia komory przedniej były nieobecne w grupie przyjmującej produkt leczniczy Ducressa u 73,16% pacjentów w 4. dobie i u 85,57% pacjentów w 8. dobie po operacji. Przekrwienie spojówek było nieobecne już w 4. dobie u 85,75% pacjentów w grupie przyjmującej produkt leczniczy Ducressa.³⁹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych lewofloksacyny

Lewofloksacyna, jako fluorochinolon o szerokim spektrum działania, wykazuje aktywność przeciwbakteryjną wobec licznych patogenów Gram-dodatnich, Gram-ujemnych oraz atypowych. Jej mechanizm działania polega na hamowaniu kluczowych enzymów bakteryjnych – gyrazy DNA oraz topoizomerazy IV – co uniemożliwia prawidłową replikację DNA bakterii.

Skuteczność lewofloksacyny zależy od stosunku jej stężenia w organizmie do minimalnego stężenia hamującego dla konkretnego patogenu. Oporność na lewofloksacynę rozwija się głównie poprzez mutacje w genach kodujących docelowe enzymy lub przez mechanizmy zmniejszające stężenie leku w komórce bakteryjnej, takie jak zmiany w przepuszczalności błony komórkowej lub aktywne usuwanie leku.

Występuje oporność krzyżowa między lewofloksacyną a innymi fluorochinolonami, natomiast nie obserwuje się istotnej oporności krzyżowej z antybiotykami z innych grup. Znajomość lokalnych wzorców oporności jest kluczowa dla odpowiedniego zastosowania lewofloksacyny w praktyce klinicznej.