Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Letrozol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania letrozolu – informacje ogólne

W różnorodnych badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na standardowych gatunkach zwierząt laboratoryjnych nie stwierdzono dowodów wskazujących na ogólnoustrojową lub narządowo-specyficzną toksyczność letrozolu. Obserwacje przedkliniczne były ograniczone do tych, które wiążą się bezpośrednio z farmakologicznym mechanizmem działania substancji – zahamowaniem biosyntezy estrogenów.^{1 2}

Toksyczność ostra

Letrozol wykazuje niską toksyczność ostrą u gryzoni. W badaniach, w których podawano gryzoniom dawki do 2000 mg/kg masy ciała, zaobserwowano jedynie niewielkie objawy toksyczności. Natomiast u psów letrozol powodował umiarkowane objawy toksyczności już po zastosowaniu dawki 100 mg/kg masy ciała.^{3 4}

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach przez okres do 12 miesięcy, główne obserwowane objawy można przypisać mechanizmowi działania farmakologicznego leku. Dla obu badanych gatunków zwierząt ustalono wartość NOAEL (ang. No Adverse Effect Level – poziom bez obserwowanego działania szkodliwego) na poziomie 0,3 mg/kg masy ciała.^{5 6}

Wpływ na rozrodczość

Doustne podawanie letrozolu samicom szczurów powodowało zaburzenia rozrodczości, obserwowane jako:

• zmniejszenie liczby kryć i częstości występowania ciąż
• wzrost częstości strat przedimplantacyjnych

^{7 8}

Mutagenność

Badania mutagenności prowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały genotoksyczności letrozolu. Substancja nie wykazała potencjału mutagennego w żadnym z przeprowadzonych testów.^{9 10}

Potencjał kancerogenny – badania na szczurach

W 104-tygodniowym badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach, nie zaobserwowano nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. Natomiast u samic szczurów, we wszystkich badanych dawkach, stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów sutka.^{11 12}

Potencjał kancerogenny – badania na myszach

W 104-tygodniowym badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na myszach, u samców nie odnotowano żadnych nowotworów związanych z podawaniem letrozolu. U samic myszy zaobserwowano natomiast zależny od dawki wzrost częstości występowania łagodnych guzów z komórek warstwy ziarnistej jajnika (ziarniszczaków) po zastosowaniu wszystkich badanych dawek letrozolu. Guzy te uznano za związane z farmakologicznym hamowaniem syntezy estrogenu, co jest prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem hormonu luteinizującego (LH) w odpowiedzi na zmniejszenie stężenia krążących estrogenów.^{13 14}

Toksyczność rozwojowa

Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, takich jak:

• kopulasta głowa
• zrośnięcie kręgów szyjnych/trzonów kręgów

¹⁵

Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u królików. Nie ustalono jednoznacznie, czy obserwowane wady rozwojowe były pośrednim skutkiem właściwości farmakologicznych letrozolu (zahamowanie biosyntezy estrogenów), czy też wynikiem bezpośredniego działania samej substancji.^{16 17}

Znaczenie danych przedklinicznych dla bezpieczeństwa stosowania u ludzi

Wszystkie obserwacje przedkliniczne były ograniczone do zmian związanych ze znanym działaniem farmakologicznym letrozolu, tj. zahamowaniem biosyntezy estrogenów. Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko te obserwacje miały znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania letrozolu u człowieka.^{18 19}

Wyniki badań przedklinicznych potwierdzają przeciwwskazania i zalecenia dotyczące stosowania letrozolu u ludzi, które zawarte są w charakterystykach produktów leczniczych.²⁰