Działania niepożądane
Letrozol

Profil bezpieczeństwa letrozolu

Letrozol jest substancją czynną stosowaną w leczeniu raka piersi, która wykazuje określony profil bezpieczeństwa ustalony głównie na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane występują maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych pojawia się w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.¹²

Najczęściej występujące działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych w badaniach klinicznych należą: uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawowe, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności. Wiele działań niepożądanych można przypisać farmakologicznym skutkom pozbawienia estrogenów (uderzenia gorąca, wypadanie włosów i krwawienie z pochwy).³⁴

Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są: zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i/lub złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe).⁵

Klasyfikacja działań niepożądanych letrozolu

Działania niepożądane letrozolu zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania według następującej skali:
– bardzo często: ≥1/10 (≥10%)
– często: ≥1/100 do <1/10 (≥1% do <10%)
– niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 (≥0,1% do <1%)
– rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 (≥0,01% do <0,1%)
– bardzo rzadko: <1/10 000 (<0,01%)
– częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych<sup data-drug="Symletrol" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często: ≥10 %, często: ≥1% do <10%; niezbyt często: ≥0,1% do <1%; rzadko: ≥0,01% do <0,1%; bardzo rzadko: 6

Szczegółowa tabela działań niepożądanych

Istotne działania niepożądane letrozolu wymagające szczególnej uwagi

Działania niepożądane dotyczące układu kostnego

Jednym z najważniejszych zagrożeń związanych ze stosowaniem letrozolu jest zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących układu kostnego. W leczeniu uzupełniającym, wśród pacjentek otrzymujących letrozol, w porównaniu z pacjentkami leczonymi tamoksyfenem, istotnie częściej występowały złamania kości (10,2% vs. 7,2% podczas leczenia; 14,7% vs. 11,4% w długotrwałej obserwacji) oraz osteoporoza (5,1% vs. 2,7%).⁷⁸

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym, u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem występowały złamania kości (10,4%) i osteoporoza (12,2%) w porównaniu do pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6,4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo.⁹

Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego

Istotnym zagrożeniem związanym ze stosowaniem letrozolu są działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego. W leczeniu uzupełniającym, w porównaniu z tamoksyfenem (mediana czasu trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni), podczas terapii letrozolem obserwowano następujące zdarzenia:¹⁰

• dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% vs. 1,0%)
• niewydolność serca (1,1% vs. 0,6%)
• nadciśnienie tętnicze (5,6% vs. 5,7%)
• udar naczyniowo-mózgowy i/lub przemijający napad niedokrwienny (2,1% vs. 1,9%)

¹¹

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym, w porównaniu z placebo (mediana czasu leczenia dla letrozolu 5 lat, dla placebo 3 lata), podczas terapii letrozolem obserwowano:

• dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% vs. 0,6%)
• nowe przypadki dusznicy lub nasilenie istniejącej dusznicy (1,4% vs. 1,0%)
• zawał mięśnia sercowego (1,0% vs. 0,7%)
• zdarzenia zakrzepowo-zatorowe* (0,9% vs. 0,3%)
• udar i/lub przemijający napad niedokrwienny* (1,5% vs. 0,8%)

Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia.¹²

Działania niepożądane w monoterapii letrozolu vs. tamoksyfen

W porównaniu z tamoksyfenem, podczas monoterapii letrozolem obserwowano istotne różnice w częstości występowania niektórych działań niepożądanych:¹³

• Częściej występujące w grupie letrozolu: złamania kości, osteoporoza, zawał mięśnia sercowego
• Rzadziej występujące w grupie letrozolu: zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, hiperplazja endometrium/rak endometrium

¹⁴

Porównanie bezpieczeństwa różnych schematów leczenia

Leczenie sekwencyjne (letrozol → tamoksyfen lub tamoksyfen → letrozol) wykazało odmienny profil bezpieczeństwa w porównaniu z monoterapią letrozolem. Zaobserwowano istotne różnice w częstości występowania następujących działań niepożądanych:¹⁵

• Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem: złamania kości (schemat letrozol → tamoksyfen), hipercholesterolemia (oba schematy sekwencyjne)
• Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem: zaburzenia proliferacyjne endometrium, uderzenia gorąca, krwawienia z dróg rodnych (oba schematy sekwencyjne)

¹⁶

Rekomendacje dotyczące monitorowania pacjentek

Ze względu na istotne zagrożenia związane z działaniami niepożądanymi letrozolu, szczególnie w obrębie układu kostnego i sercowo-naczyniowego, zaleca się regularne monitorowanie pacjentek podczas terapii, obejmujące:

• Ocenę gęstości mineralnej kości przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w jego trakcie
• Monitorowanie parametrów sercowo-naczyniowych, szczególnie u pacjentek z czynnikami ryzyka chorób serca
• Regularne badania profilu lipidowego ze względu na wysokie ryzyko hipercholesterolemii
• Obserwację pod kątem symptomów zakrzepowo-zatorowych

Porady praktyczne dla pacjentek stosujących letrozol

Pacjentki stosujące letrozol powinny być poinformowane o możliwych działaniach niepożądanych i otrzymać wskazówki dotyczące postępowania w przypadku ich wystąpienia. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na:

• Konieczność suplementacji wapnia i witaminy D oraz rozważenie farmakoterapii osteoporozy
• Zalecenia dotyczące aktywności fizycznej (odpowiednio dostosowanej) w celu zmniejszenia ryzyka osteoporozy
• Przestrzeganie terminów badań kontrolnych
• Natychmiastowy kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować poważne działania niepożądane (np. bóle w klatce piersiowej, duszność, jednostronne osłabienie kończyn)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁷