Właściwości farmakodynamiczne
Letrozol

Mechanizm działania letrozolu

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy, enzymu odpowiedzialnego za syntezę estrogenów. Jego działanie farmakodynamiczne polega na hamowaniu aktywności aromatazy poprzez odwracalne, kompetencyjne wiązanie się z grupą hemową cytochromu P-450 kompleksu enzymatycznego aromatazy. W wyniku tego procesu dochodzi do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza.¹²

Eliminacja stymulacji estrogenowej jest wstępnym warunkiem odpowiedzi na leczenie nowotworów, u których wzrost komórek zależy od obecności estrogenów. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny (głównie androstendion i testosteron) pochodzące z nadnerczy do estronu i estradiolu. Hamowanie biosyntezy estrogenów w komórkach obwodowych i w samych komórkach nowotworowych można więc uzyskać dzięki zahamowaniu aktywności enzymu aromatazy.³⁴

Hamowanie syntezy estrogenów

Badania farmakodynamiczne wykazały, że letrozol wykazuje silne działanie hamujące na syntezę estrogenów. U zdrowych kobiet po menopauzie pojedyncze dawki letrozolu wykazują zależny od dawki efekt hamujący:

• Dawka 0,1 mg – zmniejszenie stężenia estronu i estradiolu w osoczu o 75%⁵
• Dawka 0,5 mg – zmniejszenie stężenia estronu i estradiolu w osoczu o 78%⁶
• Dawka 2,5 mg – zmniejszenie stężenia estronu i estradiolu w osoczu o 78%⁷

Maksymalne zmniejszenie stężenia estrogenów obserwuje się w ciągu 48-78 godzin od podania leku.⁸⁹

U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, dobowe dawki letrozolu w zakresie od 0,1 mg do 5 mg, obniżały stężenia estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% w porównaniu do wartości wyjściowych u wszystkich leczonych pacjentek.¹⁰¹¹

Przy zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, stężenia estronu i siarczanu estronu były w wielu przypadkach poniżej granicy wykrywalności stosowanych metod analitycznych, co wskazuje na silniejsze hamowanie syntezy estrogenów przy tych dawkach.¹²¹³

Co istotne, hamowanie syntezy estrogenów utrzymywało się przez cały okres terapii u wszystkich leczonych pacjentek.¹⁴¹⁵

Specyficzność działania letrozolu

Letrozol wykazuje wysoką specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. W czasie leczenia letrozolem nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów.¹⁶¹⁷

U pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian w stężeniach następujących hormonów w osoczu:

• Kortyzol¹⁸
• Aldosteron¹⁹
• 11-deoksykortyzol²⁰
• 17-hydroksyprogesteron²¹
• ACTH²²

Nie odnotowano również zmian w aktywności reninowej osocza.²³

Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dawkami dobowymi 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg letrozolu nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu.²⁴²⁵

Z uwagi na brak wpływu na syntezę kortykosteroidów, nie ma więc konieczności stosowania leczenia uzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami podczas terapii letrozolem.²⁶²⁷

Wpływ na metabolizm androgenów

Zablokowanie syntezy estrogenów podczas leczenia letrozolem nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenów. U zdrowych kobiet po menopauzie po podaniu pojedynczych dawek 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu nie obserwowano zmian w stężeniach androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu.²⁸²⁹

Podobnie w przypadku pacjentek po menopauzie leczonych dawką dobową letrozolu od 0,1 mg do 5 mg nie stwierdzono zmian w stężeniach androstendionu w osoczu.³⁰

Wpływ na gospodarkę hormonalną

Letrozol nie wpływa na aktywność LH i FSH w osoczu pacjentek ani na czynność tarczycy ocenianą za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i T3.³¹³²

Farmakokinetyka letrozolu

Letrozol jako niesteroidowy inhibitor aromatazy charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, zapewniającym skuteczne hamowanie syntezy estrogenów przez całą dobę przy dawkowaniu raz na dobę. Efekt hamowania aromatazy utrzymuje się przez cały okres leczenia, co potwierdzono w badaniach długoterminowych.³³

Właściwości farmakodynamiczne w badaniach klinicznych

Badania kliniczne w leczeniu uzupełniającym

Skuteczność letrozolu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, w tym w kluczowym badaniu BIG 1-98, które było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem ponad 8000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla hormonów. Pacjentki zostały losowo przydzielone do jednej z następujących grup terapii:

• Grupa A: tamoksyfen przez 5 lat
• Grupa B: letrozol przez 5 lat
• Grupa C: tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata
• Grupa D: letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata³⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (DFS), a drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia odległych przerzutów (TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (DDFS), przeżywalność całkowita (OS), przeżycie bez choroby układowej (SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi.³⁵

Wyniki badania BIG 1-98 wykazały, że wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu. Analizy potwierdziły statystycznie istotną przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było przeżycie bez choroby.³⁶

W aktualizacji wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapii letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy, wykazano:

• Zmniejszenie ryzyka zdarzeń DFS o 13% w grupie leczonej letrozolem (HR = 0,87; 95% CI: 0,78-0,97; p = 0,01)³⁷
• Zmniejszenie ryzyka odległych przerzutów o 14% w grupie leczonej letrozolem (HR = 0,86; 95% CI: 0,74-1,01; p = 0,06)³⁸
• Zmniejszenie ryzyka zgonu o 11% w grupie leczonej letrozolem, choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (HR = 0,89; 95% CI: 0,77-1,02; p = 0,08)³⁹

Dodatkowo przeprowadzono również analizę ucięcia danych, w której obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem. Ta analiza wykazała jeszcze większą korzyść ze stosowania letrozolu:

• Analiza ucięta DFS: HR = 0,83 (95% CI: 0,74-0,92)⁴⁰
• Analiza ucięta OS (przeżywalność całkowita): HR = 0,81 (95% CI: 0,70-0,93)⁴¹

Badanie wpływu na gęstość mineralną kości

W badaniu D2407, które było otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa stosowania, porównywano wpływ leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) oraz profil lipidowy. Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4):

• W grupie letrozolu BMD zmniejszyło się o 4,1% (mediana)⁴²
• W grupie tamoksyfenu BMD wzrosło o 0,3% (mediana)⁴³

Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne.⁴⁴

Istotny jest fakt, że u żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy w ciągu 2 lat leczenia, a tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (T score -1.9) wystąpiła osteoporoza podczas leczenia.⁴⁵

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowania złamań – 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.⁴⁶

Wpływ na profil lipidowy

W ramach badania D2407 oceniano również wpływ letrozolu i tamoksyfenu na profil lipidowy:

• W grupie tamoksyfenu mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16% po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi, i spadek ten utrzymywał się przez cały czas obserwacji do 24 miesięcy⁴⁷
• W grupie letrozolu mediana stężenia cholesterolu całkowitego pozostawała względnie stała przez cały czas badania, co skutkowało statystycznie znamienną różnicą na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym⁴⁸

Efektywność w przedłużonym leczeniu uzupełniającym

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu MA-17 prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem ponad 5100 kobiet po menopauzie z rakiem piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, które ukończyły terapię uzupełniającą tamoksyfenem (4,5 do 6 lat), oceniano skuteczność przedłużonego leczenia uzupełniającego letrozolem przez 5 lat w porównaniu z placebo.⁴⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okres pomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lub raka drugiej piersi.⁵⁰

Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie około 28 miesięcy wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI: 0,45-0,76; p = 0,00003). Przewaga letrozolu występowała niezależnie od stanu węzłów chłonnych.⁵¹

W tabeli poniżej przedstawiono wyniki analizy przeżycia bez choroby i przeżywalności całkowitej dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 28 miesięcy i 62 miesiące:

⁵²

Wpływ na BMD i lipidy w przedłużonym leczeniu uzupełniającym

W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu z witaminą D, spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnica wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca 3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo).⁵³

W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą letrozol a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub którejkolwiek frakcji lipidów.⁵⁴

Jakość życia w przedłużonym leczeniu uzupełniającym

W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnym z obszarów badanych za pomocą skali SF-36.⁵⁵

W skali MENQOL znamiennie więcej kobiet otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogół w pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorąca i suchością pochwy. Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednak występującym znamiennie częściej w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo, były bóle mięśni.⁵⁶

Leczenie neoadjuwantowe

Efektywność letrozolu w leczeniu neoadjuwantowym oceniano w badaniu P024 prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, do którego włączono 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi. Pacjentki zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub tamoksyfen przez 4 miesiące.⁵⁷

W chwili rozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowania T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i/lub PgR, i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia chirurgicznego oszczędzającego pierś.⁵⁸

Wyniki badania wykazały znamienną przewagę letrozolu nad tamoksyfenem:

• Odsetek obiektywnych odpowiedzi ocenianych klinicznie: 55% w grupie letrozolu vs 36% w grupie tamoksyfenu (p < 0,001)<sup data-drug="Clarzole" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p59
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi w badaniu ultrasonograficznym: 35% w grupie letrozolu vs 25% w grupie tamoksyfenu (p = 0,04)⁶⁰
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi w mammografii: 34% w grupie letrozolu vs 16% w grupie tamoksyfenu (p < 0,001)<sup data-drug="Clarzole" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p61

W efekcie większy odsetek pacjentek z grupy letrozolu mógł zostać poddany leczeniu chirurgicznemu oszczędzającemu pierś: 45% pacjentek z grupy letrozolu vs 35% pacjentek z grupy tamoksyfenu (p = 0,02).⁶²

Progresja choroby w ocenie klinicznej wystąpiła u 12% pacjentek leczonych letrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem podczas 4-miesięcznego okresu przedoperacyjnego.⁶³

Leczenie pierwszego rzutu

Skuteczność letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano letrozol w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg. Badanie przeprowadzono z udziałem 907 pacjentek.⁶⁴

Wyniki badania wykazały przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w następujących parametrach:

⁶⁵

Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie istotnie większy w grupie letrozolu, niezależnie od wcześniejszego stosowania terapii antyestrogenowej.⁶⁶

Przewaga letrozolu była widoczna niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby:

• U pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich: mediana czasu do progresji 12,1 miesiąca dla letrozolu vs 6,4 miesiąca dla tamoksyfenu⁶⁷
• U pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych: mediana czasu do progresji 8,3 miesiąca dla letrozolu vs 4,6 miesiąca dla tamoksyfenu⁶⁸

Mediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące dla letrozolu w porównaniu z 30 miesiącami dla tamoksyfenu (p w teście logarytmicznym rang = 0,53, różnica nieistotna). Brak korzyści ze stosowania letrozolu w odniesieniu do całkowitego okresu przeżycia można przypisać krzyżowemu modelowi badania, który umożliwiał zmianę leku przy progresji choroby.⁶⁹

Leczenie drugiego rzutu

Przeprowadzono dwa dobrze kontrolowane badania kliniczne porównujące dwie dawki letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.⁷⁰

W porównaniu z octanem megestrolu:

• Czas do progresji choroby nie różnił się istotnie między letrozolem w dawce 2,5 mg a octanem megestrolu (p = 0,07)⁷¹
• Wykazano statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę letrozolu w dawce 2,5 mg nad octanem megestrolu w zakresie:
  • Wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie: 24% vs 16% (p = 0,04)⁷²
  • Czasu do niepowodzenia leczenia (p = 0,04)⁷³
• Nie stwierdzono istotnych różnic w przeżyciu całkowitym między badanymi grupami (p = 0,2)⁷⁴

W porównaniu z aminoglutetymidem:

• Wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej różnicy między letrozolem w dawce 2,5 mg a aminoglutetymidem (p = 0,06)⁷⁵
• Letrozol w dawce 2,5 mg wykazał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w zakresie:
  • Czasu do wystąpienia progresji (p = 0,008)⁷⁶
  • Czasu do niepowodzenia leczenia (p = 0,003)⁷⁷
  • Przeżywalności całkowitej (p = 0,002)⁷⁸

Stosowanie letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.⁷⁹⁸⁰