Właściwości farmakokinetyczne
Letrozol

Właściwości farmakokinetyczne letrozolu

Letrozol, jako selektywny inhibitor aromatazy, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji letrozolu, a także informacje dotyczące jego farmakokinetyki w szczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie letrozolu

Letrozol charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność tego leku jest wyjątkowo wysoka i wynosi 99,9%. Spożywanie posiłków wywiera nieznaczny wpływ na szybkość wchłaniania leku, co odzwierciedlają parametry farmakokinetyczne: mediana tmax wynosi 1 godzinę dla leku podawanego na czczo, natomiast 2 godziny dla leku przyjmowanego po posiłku. Średnie stężenie maksymalne (Cmax) osiąga wartość 129 ± 20,3 nmol/l na czczo, a 98,7 ± 18,6 nmol/l po posiłku.²

Pomimo tych różnic w kinetyce wchłaniania, całkowita ilość wchłoniętego leku, mierzona jako pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC), pozostaje niezmieniona niezależnie od obecności pokarmu. Biorąc pod uwagę niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania letrozolu i brak wpływu na całkowitą biodostępność, uznano, że różnice te nie mają istotnego znaczenia klinicznego. W związku z tym letrozol może być przyjmowany bez względu na porę posiłku.³

Dystrybucja w organizmie

Letrozol wiąże się z białkami osocza w około 60%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% jego stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek, co wskazuje na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową na metabolity letrozolu.⁴

Substancja jest szybko i intensywnie dystrybuowana do tkanek. Pozorna objętość dystrybucji letrozolu w stanie stacjonarnym wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg, co potwierdza szeroki zakres dystrybucji leku do tkanek obwodowych.^{5 6}

Metabolizm letrozolu

Główną drogą metabolizmu letrozolu jest redukcja do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego. Proces ten charakteryzuje się klirensem metabolicznym (CLm) wynoszącym 2,1 l/h, co jest wartością stosunkowo niską w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę, który wynosi około 90 l/h.⁷

Za przekształcanie letrozolu do metabolitu karbinolowego odpowiedzialne są głównie izoenzymy cytochromu P450: CYP3A4 oraz CYP2A6. Powstawanie innych, mniej istotnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie letrozolu w moczu i z kałem odgrywają mniejszą rolę w całkowitej eliminacji tej substancji.⁸

Badania z użyciem letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C wykazały, że w ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg substancji zdrowym kobietom po menopauzie, 88,2 ± 7,6% radioaktywności wykryto w moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) stanowiła pochodna glukuronidowa metabolitu karbinolowego, około 9% przypadało na dwa niezidentyfikowane metabolity, a 6% na niezmieniony letrozol.⁹

Eliminacja i czas półtrwania

Okres półtrwania letrozolu w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2-4 dni. Po podaniu dobowej dawki 2,5 mg, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2-6 tygodni stosowania leku. Stężenia letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy wyższe niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, a 1,5-2 razy wyższe niż wartości przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po jednorazowym podaniu.¹⁰

Powyższe obserwacje wskazują na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu przy podawaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ stężenia w stanie stacjonarnym utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas podawania produktu leczniczego, można wnioskować, że nie występuje kumulacja letrozolu w organizmie.¹¹

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka letrozolu wykazuje proporcjonalność do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 10 mg (w zakresie dawek od 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych do 1,0 mg (w zakresie dawek od 0,1 do 5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg obserwowano niewielkie, nieproporcjonalne do dawki zwiększenie wartości AUC.¹²

Ponadproporcjonalność dawki może być spowodowana efektem wysycenia metabolicznych procesów eliminacji. Stan stacjonarny osiągany był po 1-2 miesiącach we wszystkich badanych schematach dawkowania (od 0,1 do 5,0 mg na dobę).¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ wieku

Wiek pacjentek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu, co potwierdzono w analizach farmakokinetycznych.¹⁴

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu sprawności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny wynosił 9-116 ml/min) nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.¹⁵

Dodatkowo przeprowadzono analizę współzmienną na podstawie danych z dwóch głównych badań klinicznych (badanie AR/BC2 oraz badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLcr) [w badaniu AR/BC2 w zakresie od 19 do 187 ml/min; w badaniu AR/BC3 w zakresie od 10 do 180 ml/min] wykazał brak statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin).¹⁶

Ponadto, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3, w których letrozol był stosowany jako leczenie drugiego rzutu raka piersi z przerzutami, nie wykazały niepożądanego wpływu letrozolu na klirens kreatyniny ani na zaburzenia czynności nerek. W związku z powyższym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥ 10 ml/min). Należy jednak zaznaczyć, że dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania letrozolu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min).<sup data-drug="Letrozole Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (Clcr ≥ 10 ml/min). Dostępne są ograniczone dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 17

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniu obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu sprawności wątroby, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) były o 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal mieściły się w zakresie obserwowanym u osób bez zaburzeń czynności wątroby.¹⁸

W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po podaniu jednorazowej doustnej dawki ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) ze zdrowymi ochotnikami (n=8), wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%.¹⁹

W związku z powyższym, u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści terapeutycznych.^{20 21}

Parametry farmakokinetyczne letrozolu – dane tabelaryczne

Podsumowując, letrozol charakteryzuje się niemal całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym, umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza, szeroką dystrybucją do tkanek oraz powolnym metabolizmem do nieaktywnego metabolitu karbinolowego. Eliminacja leku następuje głównie drogą nerkową w postaci metabolitów (przede wszystkim glukuronidu metabolitu karbinolowego). Farmakokinetyka letrozolu wykazuje niewielką nieliniowość przy dawce terapeutycznej 2,5 mg/dobę, a stan stacjonarny osiągany jest po 2-6 tygodniach leczenia. Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentek w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥ 10 ml/min), natomiast u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) letrozol należy stosować ostrożnie, indywidualnie rozważając stosunek korzyści do ryzyka.²²