Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Karboplatyna

Karboplatyna – specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Karboplatyna powinna być stosowana wyłącznie w wyspecjalizowanych ośrodkach, pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Wyposażenie diagnostyczne i terapeutyczne powinno być łatwo dostępne w celu prowadzenia leczenia oraz szybkiego reagowania na ewentualne powikłania.^{1 2}

W trakcie terapii należy regularnie monitorować morfologię krwi obwodowej oraz czynność nerek i wątroby. Stosowanie leku należy przerwać w przypadku zaobserwowania nieprawidłowej depresji szpiku kostnego lub zaburzeń czynności nerek lub wątroby.^{3 4}

Toksyczność hematologiczna

Leukopenia, neutropenia i trombocytopenia są zaburzeniami zależnymi od dawki i ograniczającymi dawkowanie. W trakcie stosowania karboplatyny należy często wykonywać badanie morfologii krwi obwodowej, a w przypadku wystąpienia objawów toksycznych badania należy kontynuować do chwili ich ustąpienia.^{5 6}

Średnio nadir (najniższy poziom parametrów hematologicznych) występuje w 21. dniu u pacjentów przyjmujących wyłącznie karboplatynę oraz w 15. dniu u pacjentów przyjmujących karboplatynę w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami.^{7 8}

Zgodnie z zasadami, nie należy stosować pojedynczych, okresowych cykli karboplatyny do czasu powrotu do normy liczby leukocytów, neutrofili i płytek krwi. Nie należy wznawiać leczenia przed upływem 4 tygodni od poprzedniego cyklu karboplatyny i (lub) przed osiągnięciem liczby neutrofili wynoszącej co najmniej 2000 komórek/mm³ i liczby płytek krwi wynoszącej co najmniej 100 000 komórek/mm³.^{9 10}

Często występuje narastająca niedokrwistość, która bardzo rzadko wymaga transfuzji. U pacjentów leczonych karboplatyną notowano niedokrwistość hemolityczną z występowaniem polekowych przeciwciał odpornościowych, która może prowadzić do zgonu.^{11 12}

Mielosupresja, a zwłaszcza trombocytopenia, pogłębia się u pacjentów wcześniej poddawanych terapii (szczególnie cisplatyną) i (lub) pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Dawki początkowe karboplatyny u tych pacjentów powinny być odpowiednio zmniejszone, a efekty terapii uważnie monitorowane poprzez wykonywanie częstych badań morfologii krwi pomiędzy cyklami.^{13 14}

Działania mielosupresyjne mogą występować addytywnie do działań wywołanych przez jednoczesną chemioterapię. U pacjentów z ciężką i przewlekłą mielosupresją istnieje wysokie ryzyko wystąpienia powikłań zakaźnych, w tym zakończonych zgonem.^{15 16}

Leczenie karboplatyną w skojarzeniu z innymi mielosupresyjnymi rodzajami terapii należy bardzo dokładnie zaplanować w odniesieniu do dawkowania i czasu podania w celu zminimalizowania działań addytywnych.¹⁷

Przypadki ostrej białaczki promielocytowej i zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML) notowano po upływie kilku lat od zakończenia leczenia karboplatyną lub innych terapii przeciwnowotworowych.^{18 19}

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS)

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest zagrażającym życiu działaniem niepożądanym. Należy przerwać stosowanie karboplatyny w przypadku wystąpienia pierwszych oznak mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak gwałtowny spadek stężenia hemoglobiny z towarzyszącą małopłytkowością, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego we krwi lub LDH.^{20 21}

Mimo przerwania leczenia niewydolność nerek może być nieodwracalna i może być konieczna dializa.^{22 23}

Reakcje alergiczne

Podobnie jak w przypadku innych substancji czynnych zawierających platynę, najczęściej w czasie infuzji mogą wystąpić reakcje alergiczne wymagające przerwania podawania produktu leczniczego i zastosowania właściwego leczenia objawowego. Objawy te mogą obejmować wysypkę rumieniową, gorączkę bez wyraźnej przyczyny lub świąd. Rzadziej może wystąpić anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy oraz reakcje anafilaktoidalne, w tym skurcz oskrzeli, pokrzywka i obrzęk twarzy.^{24 25}

Istnieją doniesienia o występowaniu reakcji krzyżowych, czasami o skutku śmiertelnym, dotyczące wszystkich związków platyny.^{26 27}

Notowano przypadki reakcji nadwrażliwości, prowadzące do zespołu Kounisa (ostrego skurczu tętnic wieńcowych w przebiegu reakcji alergicznej, co może spowodować zawał mięśnia sercowego).^{28 29}

Nefrotoksyczność

Częstość występowania i ciężkość nefrotoksyczności może zwiększyć się u pacjentów, u których występowało zaburzenie czynności nerek przed leczeniem karboplatyną. Nie jest jasne, czy odpowiedni schemat nawadniania mógłby przezwyciężyć takie działanie, ale w przypadku umiarkowanych zmian w badaniach czynnościowych nerek konieczne jest zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.^{30 31}

Wpływ karboplatyny na układ krwiotwórczy u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek jest silniejszy i trwa dłużej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W tej grupie ryzyka leczenie karboplatyną należy prowadzić bardzo ostrożnie.^{32 33}

Częściej zaburzenia funkcji nerek występują u pacjentów, u których wcześniej występowała nefrotoksyczność w wyniku leczenia cisplatyną.^{34 35}

Neurotoksyczność

Chociaż obwodowe objawy neurotoksyczne zwykle występują często, mają łagodny przebieg i są ograniczone do parestezji i osłabienia głębokich odruchów ścięgnistych, ich częstotliwość jednak wzrasta u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i (lub) pacjentów uprzednio leczonych cisplatyną. Należy kontrolować i wykonywać badania neurologiczne w regularnych odstępach czasu.^{36 37}

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek po zastosowaniu karboplatyny w dawkach większych niż zalecane obserwowano zaburzenia widzenia, łącznie z utratą wzroku. Wydaje się, że zdolność widzenia powraca całkowicie lub w znacznym stopniu w trakcie tygodni następujących po zaprzestaniu stosowania większych niż zalecane dawek.^{38 39}

Wpływ na przewód pokarmowy

Karboplatyna wywołuje wymioty. Częstość występowania i nasilenie wymiotów można zmniejszyć poprzez premedykację z zastosowaniem leków przeciwwymiotnych lub podanie karboplatyny w ciągłej infuzji trwającej 24 godziny bądź podawanie poprzez infuzję w dawkach podzielonych przez 5 kolejnych dni zamiast pojedynczej dawki.^{40 41}

Selektywne inhibitory receptora serotoninergicznego typu 3 (5-HT3) (np. ondansetron) lub podstawione benzamidy (np. metoklopramid) mogą być szczególnie skutecznymi lekami przeciwwymiotnymi, a u pacjentów z wymiotami opornymi na leczenie lub z wymiotami o ciężkim przebiegu można rozważyć terapię skojarzoną.^{42 43}

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

U pacjentów otrzymujących karboplatynę w chemioterapii skojarzonej zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). RPLS jest rzadką, odwracalną po przerwaniu leczenia, szybko rozwijającą się chorobą neurologiczną, której objawem mogą być napady padaczkowe, nadciśnienie, bóle głowy, splątanie, utrata wzroku i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne.^{44 45}

Rozpoznanie RPLS opiera się na potwierdzeniu przy pomocy obrazowania mózgu, najlepiej przez NMR (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego).^{46 47}

Choroba zarostowa żył wątrobowych

Odnotowano przypadki choroby zarostowej żył wątrobowych (zespołu niedrożności zatokowej wątroby), przy czym niektóre z nich były śmiertelne. Zaleca się obserwowanie, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe zaburzeń czynności wątroby lub nadciśnienia wrotnego, nie wynikające w oczywisty sposób z przerzutów do wątroby.^{48 49}

Zespół rozpadu guza (TLS)

W obserwacjach po wprowadzeniu leku do obrotu notowano przypadki zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) u pacjentów po zastosowaniu karboplatyny w monoterapii lub w połączeniu z innymi chemioterapeutykami. Pacjentów w grupie wysokiego ryzyka TLS, np. pacjentów ze zwiększoną proliferacją guza i wysoką podatnością na działanie środków cytotoksycznych, należy dokładnie obserwować oraz zastosować odpowiednie środki ostrożności.^{50 51}

Dawkowanie karboplatyny

W niektórych podgrupach pacjentów (np. w wieku 40-59 lat, BMI 20-25) występuje szczególne ryzyko podania zbyt małej dawki, jeśli wartości szacunkowe GFR obliczane są za pomocą wzoru Cockrofta Gaulta. Ze względu na fakt, że dokładne oszacowanie wartości GFR ma kluczowe znaczenie przy leczeniu mającym na celu wyeliminowanie choroby, w takich wypadkach oznaczanie GFR powinno się odbywać przy zastosowaniu standardowej metody pomiaru (inulina, 51Cr-EDTA, 99mTc-DTPA, 125I-jotalamat lub joheksol), o ile jest to możliwe.⁵²

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach z zastosowaniem karboplatyny w terapii skojarzonej z cyklofosfamidem wystąpienie ciężkiej trombocytopenii u pacjentów w podeszłym wieku było bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów. Z uwagi na występującą często u pacjentów w podeszłym wieku osłabioną czynność nerek należy o tym pamiętać podczas ustalania dawki.^{53 54}

Inne ostrzeżenia

W trakcie leczenia karboplatyną zgłaszano zaburzenia słuchu. Ototoksyczność może być bardziej uwydatniona u dzieci. U dzieci i młodzieży zgłaszano przypadki utraty słuchu o opóźnionym początku. W tej grupie pacjentów zaleca się długotrwałą następczą kontrolę audiometryczną.^{55 56}

Stosowanie szczepionek żywych lub żywych atenuowanych u pacjentów pozbawionych ochrony immunologicznej przez chemioterapeutyki, w tym karboplatynę, może skutkować powstaniem ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Należy unikać stosowania żywych szczepionek u pacjentów przyjmujących karboplatynę. Szczepionki martwe lub inaktywowane mogą być podawane; niemniej jednak reakcja organizmu na te szczepionki może być ograniczona.^{57 58}

Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego karboplatyny, jednak zgłaszano, że związki o podobnym mechanizmie działania i podobnej mutagenności są rakotwórcze.^{59 60}

Podczas przygotowywania i podawania karboplatyny nie wolno stosować sprzętu zawierającego elementy aluminiowe. Aluminium wchodzi w reakcję z karboplatyną powodując tworzenie się osadu i(lub) osłabienie działania.^{61 62}

Aby zapobiec ciąży należy stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni również stosować metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesięcy po jego zakończeniu, ponieważ chromosomy w ludzkich plemnikach mogą ulec zniszczeniu z uwagi na możliwe działanie mutagenne karboplatyny. W przypadku planowanego potomstwa, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się konsultację w sprawie przechowywania nasienia. Kobiety w ciąży powinny unikać kontaktu z karboplatyną.^{63 64}

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności karboplatyny u dzieci.^{65 66}