Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ipratropium

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ipratropium

Bromek ipratropium został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny bezpieczeństwa jego stosowania. Badania tolerancji miejscowej i ogólnoustrojowej prowadzono na kilku gatunkach zwierząt z wykorzystaniem różnych dróg podania, aby uzyskać kompleksowy profil bezpieczeństwa substancji.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

Ocenę toksyczności ostrej bromku ipratropium przeprowadzono po podaniu wziewnym, doustnym i dożylnym u różnych gatunków zwierząt. W badaniach inhalacyjnych minimalna dawka śmiertelna dla samców świnek morskich wynosiła 199 mg/kg. Natomiast u szczurów, nawet przy najwyższych technicznie możliwych do podania dawkach (0,05 mg/kg przez 4 godziny lub po 160 rozpyleniach zawierających 0,02 mg/rozpylenie), nie zaobserwowano śmiertelności.²

Wartości LD₅₀ dla myszy, szczurów i królików po podaniu doustnym wynosiły odpowiednio: 1585, 1925 i 1920 mg/kg. Przy podaniu dożylnym, wartości LD₅₀ dla myszy, szczurów i psów były znacznie niższe i wynosiły odpowiednio: 13,6, 15,8 i około 18,2 mg/kg. Obserwowane objawy kliniczne obejmowały: rozszerzenie źrenic, suchość błony śluzowej jamy ustnej, duszność, drżenie, skurcze i/lub tachykardię – co odpowiada typowym objawom działania antycholinergicznego.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności wielokrotnej dawki zostały przeprowadzone na szczurach, królikach, psach i małpach z gatunku Rhesus. W badaniach inhalacyjnych trwających do 6 miesięcy wyznaczono poziomy dawkowania, przy których nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – no-observed adverse effect level): dla szczurów – 0,38 mg/kg/dobę, dla psów – 0,18 mg/kg/dobę, a dla małp Rhesus – 0,8 mg/kg/dobę. U psów zaobserwowano typowe dla leków antycholinergicznych objawy takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej oraz tachykardię.⁴

Co istotne, nie zaobserwowano żadnych histopatologicznych zmian związanych z podawaniem bromku ipratropium w obrębie układu oskrzelowo-płucnego ani w żadnych innych narządach. U szczurów wartość NOAEL po podaniu doustnym przez 18 miesięcy wyniosła 0,5 mg/kg/dobę.⁵

Dodatkowe badania toksyczności po podaniu wielokrotnym dawki wziewnej u szczurów (do 6 miesięcy) i u psów (do 3 miesięcy), prowadzone z wykorzystaniem produktów w innych postaciach (donosowa, alternatywny propelent HFA 134a czy proszek do inhalacji z laktozą), nie dostarczyły nowych danych dotyczących ogólnego profilu toksyczności bromku ipratropium. Badanie toksyczności podczas podawania donosowego u psów przez okres do 6 miesięcy wykazało brak działania toksycznego w dawkach większych niż 0,20 mg/kg/dobę, co potwierdziło wyniki wcześniejszych badań prowadzonych przez 13 tygodni.⁶

Potwierdzono również, że profil toksykologiczny preparatów zawierających bromek ipratropium z propelentem HFA jest podobny do profilu tradycyjnych formulacji zawierających CFC.⁷

Tolerancja miejscowa

Ocena tolerancji miejscowej wykazała, że wodny roztwór bromku ipratropium (0,05 mg/kg) był dobrze tolerowany miejscowo po podaniu wziewnym u szczurów (pojedyncze podanie przez ponad 4 godziny). Również w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym stwierdzono dobrą tolerancję miejscową bromku ipratropium.⁸

Immunogenność

Badania immunogenności nie wykazały zdolności bromku ipratropium do wywoływania czynnych ani biernych skórnych reakcji anafilaktycznych u świnek morskich, co wskazuje na niski potencjał alergizujący substancji.⁹

Genotoksyczność i rakotwórczość

Bromek ipratropium został kompleksowo przebadany pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego. Nie wykazano takiego działania zarówno w badaniach in vitro (test Amesa) jak i in vivo (test mikrojądrowy, test dominującego czynnika letalnego u myszy, test cytogenny na komórkach szpiku kostnego chomika chińskiego).¹⁰

Długotrwałe badania prowadzone na myszach i szczurach nie wykazały działania guzotwórczego ani rakotwórczego bromku ipratropium.¹¹ Badania te zostały potwierdzone również w przypadku produktów łączonych zawierających bromek ipratropium, jak Berodual, gdzie także nie wykazano działania mutagennego ani rakotwórczego.¹²

Również dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania bromku ipratropium w skojarzeniu z ksylometazoliną nie wykazały szkodliwego działania przy zalecanym dawkowaniu i sposobie stosowania produktu leczniczego. Badania przedkliniczne bromku ipratropium w postaci aerozolu do nosa nie wykazały jego działania mutagennego, genotoksycznego czy rakotwórczego.¹³¹⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny wpływ bromku ipratropium na płodność, rozwój zarodka i płodu oraz rozwój okołoporodowy i poporodowy u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, króliki). Wyniki tych badań wykazały, że wysokie dawki doustne były toksyczne zarówno dla matek, jak i dla zarodków/płodów.¹⁵

Największe zastosowane doustnie dawki, czyli 1000 mg/kg/dobę u szczurów i 125 mg/kg/dobę u królików, były toksyczne dla matek obydwu gatunków oraz wykazywały toksyczne działanie na zarodek i płód u szczurów, gdzie stwierdzono zmniejszenie masy płodu. Co istotne, nie stwierdzono żadnych wad rozwojowych związanych z leczeniem.¹⁶

Najwyższe technicznie możliwe do podania dawki aerozolu inhalacyjnego, wynoszące 1,5 mg/kg/dobę u szczurów i 1,8 mg/kg/dobę u królików, nie wykazały niepożądanego wpływu na rozmnażanie.¹⁷

W przypadku stosowania donosowego bromku ipratropium, dane z badań przedklinicznych na królikach wykazały embriotoksyczność po podaniu wziewnym bromku ipratropium w dawkach około 14-krotnie większych niż dawki kliniczne określone na podstawie równoważnej dawki stosowanej u ludzi.¹⁸¹⁹

Płodność nie była upośledzona po podaniu doustnym u szczurów dawek do 90 mg/kg/dobę bromku ipratropium, co potwierdzono w badaniach produktów złożonych.²⁰

Bezpieczeństwo preparatów złożonych

Badania toksyczności po podaniu jednorazowym przeprowadzono dla kombinacji bromku ipratropium i bromowodorku fenoterolu w proporcji 1:2,5 (bromek ipratropium/bromowodorek fenoterolu) na myszach i szczurach. Wykazano niski wskaźnik toksyczności ostrej zarówno po podaniu doustnym, dożylnym, jak i wziewnym. W porównaniu do pojedynczych składników, wartości LD₅₀ dla skojarzenia były determinowane w większym stopniu przez bromek ipratropium niż przez bromowodorek fenoterolu. Co ważne, nie zaobserwowano wzajemnego nasilania się działania toksycznego obu składników.²¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym skojarzenia bromku ipratropium i bromowodorku fenoterolu, przeprowadzono na szczurach (podanie doustne, podanie wziewne) i na psach (podanie dożylne, podanie wziewne) przez okres do 13 tygodni. Zaobserwowano jedynie niewielkie działanie toksyczne nawet przy stężeniach kilkaset razy wyższych od zalecanych u ludzi. W 4-tygodniowym badaniu z podaniem dożylnym u psów zaobserwowano blizny w mięśniu lewej komory serca tylko u jednego zwierzęcia w grupie najwyższej dawki (84 µg/kg/dobę). 13-tygodniowe badania z podaniem doustnym u szczurów oraz z podaniem wziewnym u psów nie wykazały żadnych zmian poza zmianami proporcjonalnymi dla pojedynczych substancji czynnych.²²

Brak danych wskazywał na synergizm działania toksycznego obu substancji stosowanych jednocześnie w porównaniu do działania poszczególnych składników. Wszystkie zaobserwowane działania niepożądane są dobrze znane dla bromowodorku fenoterolu i bromku ipratropium.²³

Również dla preparatu zawierającego bromek ipratropium w skojarzeniu z salbutamolem, dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.²⁴