Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Glatiramer

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania glatirameru

Octan glatirameru, syntetyczny polipeptyd zawierający cztery naturalne aminokwasy (kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę i L-lizynę), został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu określenia bezpieczeństwa jego stosowania. Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, a także wpływu na reprodukcję, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka, poza informacjami zawartymi w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹²

Istotnym ograniczeniem w ocenie bezpieczeństwa stosowania octanu glatirameru jest brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u ludzi, co uniemożliwia dokładne ustalenie stosunku marginesów bezpieczeństwa pomiędzy ekspozycją u ludzi a ekspozycją u zwierząt użytych w badaniach przedklinicznych.³⁴

Wpływ na układ nerkowy

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych u niewielkiej liczby szczurów i małp, którym podawano octan glatirameru przez okres co najmniej 6 miesięcy. Zjawisko to miało charakter przejściowy, ponieważ w długoterminowym badaniu trwającym 2 lata, przeprowadzonym na szczurach, nie stwierdzono już obecności złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych.⁵⁶

Reakcje anafilaktyczne

W trakcie badań przedklinicznych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych po wstrzyknięciu octanu glatirameru zwierzętom, które zostały wcześniej uczulone na tę substancję. Zjawisko to zaobserwowano zarówno u świnek morskich, jak i u myszy. Znaczenie kliniczne tej obserwacji dla ludzi nie zostało do końca wyjaśnione.⁷⁸

Miejscowe działania niepożądane

Po wielokrotnym podawaniu octanu glatirameru zwierzętom często obserwowano działanie toksyczne w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje miejscowe stanowiły zatem istotne działanie niepożądane odnotowane w badaniach przedklinicznych.⁹¹⁰

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

W badaniach nad wpływem octanu glatirameru na rozrodczość u szczurów wykazano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki, którym podawano lek podczas ciąży i laktacji. Efekt ten obserwowano przy dawkach podskórnych wynoszących ≥ 6 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada 2,83-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej u dorosłego człowieka o masie ciała 60 kg w przeliczeniu na mg/m². Warto podkreślić, że poza tym efektem nie odnotowano żadnych innych istotnych oddziaływań na wzrost oraz rozwój behawioralny potomstwa.¹¹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania octanu glatirameru wykazały generalnie dobry profil bezpieczeństwa tej substancji. Obserwowane efekty niepożądane obejmowały przejściowe odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych, reakcje anafilaktyczne u uczulonych zwierząt oraz miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Ponadto, przy wysokich dawkach stwierdzono nieznaczne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa u szczurów.

Pomimo tych obserwacji, badania toksykologiczne nie ujawniły istotnych zagrożeń dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznym. Należy jednak podkreślić, że ze względu na brak danych farmakokinetycznych u ludzi, niemożliwe jest precyzyjne określenie marginesów bezpieczeństwa pomiędzy dawkami stosowanymi w badaniach przedklinicznych a dawkami terapeutycznymi u pacjentów.¹²¹³