Właściwości farmakodynamiczne
Glatiramer

Właściwości farmakodynamiczne glatirameru

Octan glatirameru zaliczany jest do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne leki immunostymulujące, kod ATC: L03AX13. Substancja ta charakteryzuje się złożoną budową chemiczną, jest solą octanową syntetycznych polipeptydów, zawierającą cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę i L-lizynę w określonych zakresach stosunków molowych. Średnia masa cząsteczkowa octanu glatirameru mieści się w przedziale 5000-9000 daltonów.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania octanu glatirameru u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym nie jest w pełni wyjaśniony. Obecne badania sugerują, że substancja ta działa poprzez modyfikację procesów odpornościowych, które uważa się za odpowiedzialne za patogenezę stwardnienia rozsianego. Modulacja układu immunologicznego przez octan glatirameru wpływa na komórki naturalnej odporności, w tym monocyty, komórki dendrytyczne oraz limfocyty B, co w konsekwencji prowadzi do modulacji funkcji adaptacyjnych limfocytów B i T, włączając wydzielanie cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych.²³

Hipotezę dotyczącą mechanizmu działania octanu glatirameru potwierdzają wyniki badań eksperymentalnych na zwierzętach, u których wywołano eksperymentalnie alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego (ang. Experimental Allergic Encephalomyelitis – EAE). Zaburzenie to można wywołać u zwierząt różnych gatunków poprzez immunizację przeciw materiałowi z ośrodkowego układu nerwowego zawierającemu mielinę. Model EAE stanowi eksperymentalny odpowiednik stwardnienia rozsianego.⁴

Badania przeprowadzone zarówno na modelach zwierzęcych, jak i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wskazują, że po podaniu octanu glatirameru dochodzi do indukcji swoistych supresorowych komórek T i ich aktywacji w tkankach obwodowych. Należy jednak zaznaczyć, że z uwagi na jedynie częściowe poznanie patofizjologii stwardnienia rozsianego, nie jest w pełni jasne, czy opisane mechanizmy komórkowe są bezpośrednio odpowiedzialne za działanie terapeutyczne substancji.⁵⁶

Skuteczność kliniczna

Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego

Skuteczność octanu glatirameru w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS) została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, w których uczestniczyło łącznie 269 pacjentów. Badania te zostały zaprojektowane w następujący sposób:⁷⁸

• Pierwsze badanie trwało dwa lata i obejmowało 50 pacjentów (octan glatirameru: n=25; placebo: n=25) z postacią rzutowo-remisyjną SM, zdiagnozowaną według obowiązujących standardowych kryteriów, u których wystąpiły co najmniej dwa napady zaburzeń neurologicznych (zaostrzenia) w okresie poprzedzających dwóch lat.
• Drugie badanie, z tymi samymi kryteriami włączenia, obejmowało 251 pacjentów leczonych przez okres do 35 miesięcy (octan glatirameru: n=125; placebo: n=126).
• Trzecie badanie trwało 9 miesięcy i uczestniczyło w nim 239 pacjentów (octan glatirameru: n=119; placebo: n=120), z podobnymi kryteriami włączenia jak w poprzednich badaniach oraz dodatkowym kryterium obecności co najmniej jednej zmiany ulegającej wzmocnieniu gadolinem w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI).

⁹

Wyniki badań klinicznych wykazały, że u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących octan glatirameru nastąpiło znaczące zmniejszenie liczby nawrotów choroby w porównaniu do grupy placebo. W największym badaniu z grupą kontrolną wskaźnik nawrotów zmniejszył się o 32%: z 1,98 w grupie placebo do 1,34 w grupie octanu glatirameru.¹⁰¹¹

Dostępne są również dane dotyczące długoterminowego stosowania octanu glatirameru – przez okres do dwunastu lat w grupie 103 pacjentów.¹²¹³

Octan glatirameru wykazał także korzystne działanie w porównaniu do placebo pod względem wyników badania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego.¹⁴¹⁵

W kontekście wpływu na progresję niesprawności, w badaniu kontrolowanym 9001/9001E z udziałem 251 pacjentów obserwowanych przez okres do 35 miesięcy, skumulowany odsetek pacjentów, u których wystąpił 3-miesięczny potwierdzony postęp niesprawności, wynosił 29,4% w grupie placebo i 23,2% w grupie pacjentów leczonych octanem glatirameru (p=0,199). Nie stwierdzono jednak jednoznacznego korzystnego wpływu octanu glatirameru na progresję zaburzenia sprawności u pacjentów z postacią nawracającą stwardnienia rozsianego.¹⁶¹⁷

Brak jest również dowodów na to, że octan glatirameru wpływa na czas trwania lub nasilenie nawrotu choroby. Ponadto, obecnie nie ma danych wskazujących na celowość stosowania octanu glatirameru u pacjentów z postacią pierwotnie lub wtórnie postępującą.¹⁸¹⁹

Pojedynczy epizod kliniczny sugerujący stwardnienie rozsiane

Przeprowadzono również kontrolowane badanie placebo z udziałem 481 pacjentów (octan glatirameru: n=243; placebo: n=238), u których wystąpił pojedynczy, dokładnie zdefiniowany, jednoogniskowy epizod neurologiczny, a obraz MRI wykazywał cechy wysoce sugerujące stwardnienie rozsiane (obecność co najmniej dwóch zmian w mózgu widocznych w obrazach T2-zależnych, o średnicy powyżej 6 mm). W badaniu tym wykluczono inne choroby, które mogłyby lepiej wyjaśnić objawy pacjenta.²⁰²¹

Badanie obejmowało fazę kontrolowaną placebo, po której następowała otwarta faza leczenia. Pacjenci, którzy zgłaszali objawy stwardnienia rozsianego lub pozostawali bezobjawowi przez trzy lata (w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej), byli przydzielani do aktywnego leczenia w fazie otwartej przez dodatkowe dwa lata, jednak nie przekraczając maksymalnego czasu trwania terapii wynoszącego 5 lat.²²²³

Spośród 243 pacjentów początkowo losowo przydzielonych do podawania octanu glatirameru, 198 kontynuowało leczenie tym lekiem w otwartej fazie. Spośród 238 pacjentów początkowo przydzielonych do placebo, 211 włączono do leczenia octanem glatirameru w fazie otwartej.²⁴²⁵

W trzyletnim okresie kontrolowanym placebo, stosowanie octanu glatirameru opóźniało rozwój choroby od pierwszego klinicznego epizodu do wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (CDMS) według kryteriów Posera w statystycznie znamienny i klinicznie znaczący sposób. Wykazano obniżenie ryzyka o 45% (współczynnik ryzyka = 0,55; 95% przedział ufności [0,40; 0,77], wartość p=0,0005). Odsetek pacjentów, u których rozwinęła się postać CDMS, wynosił 43% w grupie placebo i 25% w grupie leczonej octanem glatirameru.²⁶²⁷

Korzystne działanie octanu glatirameru w porównaniu do placebo wykazano również w dwóch drugorzędowych punktach końcowych opartych na wynikach obrazowania MRI: liczbie nowych zmian T2-zależnych oraz puli zmian T2-zależnych.²⁸²⁹

Przeprowadzono analizę post-hoc w podgrupach pacjentów o różnej charakterystyce początkowej, w celu określenia populacji wysokiego ryzyka wystąpienia drugiego rzutu. Dla pacjentów, u których wstępnie stwierdzono w badaniu MRI obecność przynajmniej jednej zmiany T1-zależnej ulegającej wzmocnieniu gadolinem i 9 lub więcej zmian T2-zależnych, stwierdzono rozwój CDMS u 50% pacjentów przyjmujących placebo, w porównaniu do 28% pacjentów otrzymujących octan glatirameru w okresie 2,4 lat. U pacjentów, u których wstępnie stwierdzono obecność 9 lub więcej zmian T2-zależnych, rozwój CDMS potwierdzono u 45% w grupie placebo i 26% w grupie octanu glatirameru w tym samym okresie.³⁰³¹

Należy jednak podkreślić, że wpływ wczesnego leczenia octanem glatirameru na długoterminowy rozwój choroby nie jest w pełni poznany, nawet w grupach wysokiego ryzyka, ponieważ badanie było głównie ukierunkowane na ocenę czasu, po jakim wystąpił drugi rzut choroby. W każdym przypadku, leczenie powinno być rozważane jedynie u pacjentów uznanych za należących do grupy wysokiego ryzyka.³²³³

Długoterminowe efekty leczenia

Efekt terapeutyczny zaobserwowany w fazie kontrolowanej placebo utrzymywał się również w okresie długoterminowej obserwacji, trwającej do 5 lat. Czas progresji od pierwszego zdarzenia klinicznego do konwersji do CDMS był znacząco wydłużony w przypadku wcześniejszego zastosowania terapii octanem glatirameru w porównaniu do leczenia opóźnionego, co odpowiadało 41% redukcji ryzyka (współczynnik ryzyka: 0,59; 95% CI [0,44; 0,80], wartość p=0,0005). Odsetek pacjentów z progresją choroby w grupie późniejszego rozpoczęcia leczenia był większy (49,6%) w porównaniu do grupy wcześniejszego rozpoczęcia leczenia (32,9%).³⁴³⁵

W całym okresie badania zaobserwowano powtarzalny, korzystniejszy wpływ wczesnego leczenia w porównaniu z leczeniem opóźnionym na szereg parametrów MRI, w tym:<sup data-drug="Glatiramer acetate Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu całego okresu badania odnotowano powtarzalny, korzystniejszy wpływ wczesnego leczenia, w porównaniu z leczeniem opóźnionym, na zannualizowaną liczbę zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 54%; p<0,0001), nowych zmian w obrazach T2-zależnych (zmniejszenie o 42%, p<0,0001) oraz nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 52%, p36<sup data-drug="Remurel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu całego okresu badania odnotowano stałą przewagę wczesnego leczenia w porównaniu z leczeniem opóźnionym w odniesieniu do rocznej liczby zmian: nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 54%; p<0,0001), nowych zmian w obrazach T2-zależnych (zmniejszenie o 42%, p<0,0001) oraz nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 52%, p37

• Zmniejszenie o 54% rocznej liczby nowych zmian T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (p<0,0001)
• Zmniejszenie o 42% liczby nowych zmian w obrazach T2-zależnych (p<0,0001)
• Zmniejszenie o 52% rocznej liczby nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (p<0,0001)

Obserwowano również korzystniejsze działanie wczesnego leczenia w porównaniu z leczeniem opóźnionym, przejawiające się zmniejszeniem:<sup data-drug="Glatiramer acetate Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Obserwowano również korzystniejsze działanie wczesnego leczenia, w porównaniu z leczeniem opóźnionym, przejawiające się zmniejszeniem łącznej liczby nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 46%; p=0,001), objętości nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (średnia różnica – 0,06 ml; p<0,001), a także łącznej liczby nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 46%, p38<sup data-drug="Remurel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Obserwowano również korzystniejsze działanie wczesnego leczenia w porównaniu z leczeniem opóźnionym, polegające na zmniejszeniu całkowitej liczby nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 46%; p=0,001), objętości nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (średnia różnica -0,06 ml; p<0,001), a także łącznej liczby nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 46%, p39

• Łącznej liczby nowych zmian T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem o 46% (p=0,001)
• Objętości nowych zmian T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (średnia różnica -0,06 ml; p<0,001)
• Łącznej liczby nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych o 46% (p<0,001)

W okresie 5-letniej obserwacji nie odnotowano znaczących różnic pomiędzy grupami wczesnego i opóźnionego rozpoczęcia leczenia w zakresie objętości zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych oraz atrofii mózgu. Jednakże analiza ze wstawieniem ostatnio obserwowanej wartości (z uwzględnieniem ekspozycji na leczenie) wykazała korzystniejszy wpływ wczesnego leczenia octanem glatirameru, przejawiający się zmniejszeniem atrofii mózgu (średnia różnica zmiany procentowej w objętości mózgu wynosiła 0,28%; p=0,0209).⁴⁰⁴¹