Właściwości farmakodynamiczne
Eplerenon

Mechanizm działania eplerenonu

Eplerenon jest antagonistą aldosteronu, który wykazuje względną swoistość wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Jego głównym mechanizmem działania jest zapobieganie wiązaniu aldosteronu, kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który odgrywa istotną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego i patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych.¹²

Działanie farmakodynamiczne eplerenonu

Badania wykazały, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy. Jest to związane ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny, czyli z osłabieniem mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego. Pomimo wynikającego z tego zwiększenia aktywności reninowej osocza i podwyższonego stężenia krążącego aldosteronu, nie dochodzi do kompensacji działania eplerenonu, co potwierdza skuteczność jego blokowania receptorów mineralokortykosteroidowych.³⁴

Działanie na stężenie aldosteronu

W badaniach różnych dawek eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) zaobserwowano, że dodanie eplerenonu do standardowego leczenia powodowało przewidywalne, zależne od dawki zwiększenie stężenia aldosteronu. Podobne wyniki uzyskano w badaniach cząstkowych dotyczących serca i nerek w ramach badania EPHESUS, gdzie leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia aldosteronu. Te obserwacje potwierdzają skuteczne blokowanie receptorów dla mineralokortykosteroidów w badanych populacjach pacjentów.⁵⁶

Wpływ na parametry elektrokardiograficzne

U 147 zdrowych osób, które uczestniczyły w badaniach farmakokinetycznych, nie zaobserwowano jednorodnego wpływu eplerenonu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, odstęp PR ani odstęp QT. Oznacza to, że lek nie wykazuje istotnego wpływu na podstawowe parametry przewodzenia i repolaryzacji serca.⁷⁸

Kliniczne zastosowanie i efektywność eplerenonu

Badanie EPHESUS

Badanie EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) było kluczowym badaniem klinicznym, które oceniało skuteczność i przeżywalność pacjentów leczonych eplerenonem po ostrym zawale mięśnia sercowego. To 3-letnie, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą objęło 6632 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, zaburzoną czynnością lewej komory (LVEF ≤40%) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca.⁹

Pacjenci otrzymywali eplerenon lub placebo w ciągu 3-14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca. Początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę i była zwiększana po 4 tygodniach do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy było mniejsze niż 5,0 mmol/l. Podczas badania pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, obejmujące kwas acetylosalicylowy (92%), inhibitory ACE (90%), beta-adrenolityki (83%), azotany (72%), diuretyki pętlowe (66%) i inhibitory reduktazy HMG CoA (60%).<sup data-drug="Enplerasa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu 3-14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca pacjenci otrzymywali standardowe leczenie uzupełnione o eplerenon (w dawce początkowej 25 mg raz na dobę, zwiększanej po 4 tygodniach do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy było 10

Wyniki badania EPHESUS

W badaniu EPHESUS głównymi punktami końcowymi były: umieralność z dowolnej przyczyny oraz złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zaobserwowano, że:

• Śmiertelność całkowita wynosiła 14,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 16,7% w grupie placebo, co wskazuje na zmniejszenie ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% CI 0,75-0,96; p=0,008).¹¹
• Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% pacjentów otrzymujących eplerenon w porównaniu do 30,0% pacjentów otrzymujących placebo, co oznacza zmniejszenie ryzyka o 13% (ryzyko względne 0,87; 95% CI 0,79-0,95; p=0,002).¹²
• Bezwzględna redukcja ryzyka dotycząca umieralności całkowitej oraz umieralności i/lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3% i 3,3%.¹³

¹⁴

Istotnym jest fakt, że skuteczność kliniczna została wykazana głównie u pacjentów w wieku poniżej 75 lat, natomiast korzyści z leczenia u pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie są jednoznaczne.¹⁵

W zakresie poprawy klinicznej zaobserwowano, że wydolność serca według klasyfikacji NYHA poprawiła się lub pozostała bez zmian u istotnie statystycznie większego odsetka pacjentów otrzymujących eplerenon w porównaniu z placebo.¹⁶

Efekty elektrolitowe w badaniu EPHESUS

W badaniu EPHESUS monitorowano również wpływ eplerenonu na gospodarkę elektrolitową. Zaobserwowano, że:

• Hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l) wystąpiła u 3,4% pacjentów otrzymujących eplerenon i u 2,0% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).<sup data-drug="Enplerasa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Hiperkaliemia wystąpiła u 3,4% pacjentów otrzymujących eplerenon i u 2,0% pacjentów otrzymujących placebo (p 17
• Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy <4,0 mmol/l) wystąpiła u 0,5% pacjentów w grupie eplerenonu i u 1,5% pacjentów w grupie placebo (p<0,001).<sup data-drug="Enplerasa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="a częstość hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon i 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p 18

<sup data-drug="Eplenocard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p 19

Badanie EMPHASIS-HF

Badanie EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) było drugim kluczowym badaniem klinicznym, które oceniało wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii na wyniki kliniczne u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa II wg NYHA).²⁰

Kryteria włączenia do badania EMPHASIS-HF

Do badania włączono pacjentów spełniających następujące kryteria:

• Wiek co najmniej 55 lat
• LVEF ≤30% lub LVEF ≤35% z czasem trwania zespołu QRS >130 msec
• Hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania lub podwyższone stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP ≥250 pg/ml lub N-końcowy odcinek pro-BNP w osoczu ≥500 pg/ml u mężczyzn i ≥750 pg/ml u kobiet)^{130 msec, którzy byli albo hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, albo ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide, BNP) wynosiło co najmniej 250 pg/ml lub stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu wynosiło co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet).”>21}

^{130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo- naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/ml lub stężenie amino pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet).”>22}

Pacjenci otrzymywali początkowo eplerenon w dawce 25 mg raz na dobę, którą po 4 tygodniach zwiększano do 50 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosiło <5,0 mmol/l. W przypadku szacowanej wartości GFR wynoszącej 30-49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka eplerenonu była niższa i wynosiła 25 mg co drugi dzień, a następnie była zwiększana do 25 mg raz na dobę.<sup data-drug="Enplerasa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę i była zwiększana po 4 tygodniach do 50 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosiło 23

Charakterystyka populacji badania EMPHASIS-HF

W badaniu wzięło udział łącznie 2737 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo jako dodatek do terapii podstawowej. Ta terapia obejmowała leki moczopędne (85%), inhibitory ACE (78%), antagonistów receptora angiotensyny II (19%), beta-adrenolityki (87%), leki przeciwzakrzepowe (88%), leki zmniejszające stężenie lipidów (63%) i glikozydy naparstnicy (27%).²⁴

Średnia wartość LVEF w badanej populacji wynosiła około 26%, a średni czas trwania zespołu QRS około 122 msec. Większość pacjentów (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, z czego około 50% z powodu niewydolności serca. Około 20% pacjentów miało wszczepione defibrylatory lub przechodziło terapię resynchronizacyjną.²⁵

Wyniki badania EMPHASIS-HF

Pierwszorzędowy punkt końcowy, który obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca, wystąpił u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i u 356 pacjentów (25,9%) w grupie placebo. Oznacza to, że eplerenon zmniejszył ryzyko wystąpienia tego złożonego punktu końcowego o 37% (RR 0,63; 95% CI, 0,54-0,74; p<0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego był zgodny we wszystkich określonych wcześniej podgrupach pacjentów.<sup data-drug="Enplerasa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca, wystąpił u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i u 356 pacjentów (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p 26

Drugorzędowe punkty końcowe również wykazywały korzystny wpływ eplerenonu:

• Zgon z dowolnej przyczyny wystąpił u 171 pacjentów (12,5%) w grupie eplerenonu i u 213 pacjentów (15,5%) w grupie placebo, co daje zmniejszenie ryzyka o 24% (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p=0,008).²⁷
• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano u 147 pacjentów (10,8%) w grupie eplerenonu i u 185 pacjentów (13,5%) w grupie placebo, co oznacza zmniejszenie ryzyka o 24% (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p=0,01).²⁸

²⁹

Efekty elektrolitowe w badaniu EMPHASIS-HF

W badaniu EMPHASIS-HF również monitorowano wpływ terapii eplerenonem na gospodarkę elektrolitową. Zaobserwowano, że:

• Hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l) wystąpiła u 158 pacjentów (11,8%) w grupie eplerenonu i u 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p<0,001).^{5,5 mmol/l) stwierdzono u 158 pacjentów (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i u 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p 30}
• Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy <4,0 mmol/l) wystąpiła statystycznie rzadziej w grupie eplerenonu (38,9%) w porównaniu z grupą placebo (48,4%) (p<0,0001).<sup data-drug="Enplerasa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Hipokaliemia (definiowana jako stężenie potasu w surowicy <4,0 mmol/l) była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p31

^{5,5 mmol/l) odnotowano u 158 pacjentów (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p< 0,001). Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy <4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p32}

Zastosowanie eplerenonu u dzieci i młodzieży

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. Oceniano natomiast skuteczność i bezpieczeństwo eplerenonu w leczeniu nadciśnienia tętniczego w tej populacji wiekowej.³³

W 10-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 4 do 16 lat, n=304) podawanie eplerenonu w dawkach od 25 mg do 100 mg na dobę, które powodowały ekspozycję podobną do tej uzyskiwanej u dorosłych, nie przyniosło skutecznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Profil bezpieczeństwa stosowania eplerenonu w tym badaniu oraz w trwającym rok badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (149 pacjentów w wieku 5-17 lat) był podobny do obserwowanego u osób dorosłych.³⁴

Nie badano stosowania eplerenonu u dzieci poniżej 4 roku życia, ponieważ badania u starszych dzieci i młodzieży wykazały brak skuteczności leku w tej populacji. Nie prowadzono również badań dotyczących długoterminowego wpływu eplerenonu na status hormonalny dzieci i młodzieży.³⁵³⁶

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych eplerenonu