Właściwości farmakokinetyczne
Eplerenon

Właściwości farmakokinetyczne eplerenonu

Eplerenon jest selektywnym antagonistą receptora mineralokortykoidowego, którego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie przebadane w różnych populacjach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji czynnej, a także jej zachowania w specjalnych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Bezwzględna biodostępność eplerenonu po podaniu doustnym tabletki o mocy 100 mg wynosi 69%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje stosunkowo szybko – po około 1,5 do 2 godzinach od przyjęcia leku. Między dawką a stężeniem w osoczu istnieje zależność liniowa dla dawek od 10 mg do 100 mg, gdzie zarówno maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), jak i pole pod krzywą (AUC) są proporcjonalne do dawki. Dla dawek większych niż 100 mg stosunek ten jest mniej niż proporcjonalny. Stan stacjonarny eplerenonu osiągany jest szybko – w ciągu 2 dni od rozpoczęcia podawania leku. Co istotne z punktu widzenia stosowania leku, pokarm nie wpływa na wchłanianie substancji aktywnej.¹²

Dystrybucja

Eplerenon wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu – około 50% substancji występuje w formie związanej. Głównym białkiem wiążącym jest kwaśna alfa-1-glikoproteina. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest szacowana na 42-90 litrów. Warto zaznaczyć, że eplerenon nie wykazuje wybiórczego wiązania z erytrocytami, co może mieć znaczenie dla jego dystrybucji w organizmie.³⁴

Metabolizm

W metabolizmie eplerenonu kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450, który jest głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację tej substancji. Co istotne, dotychczasowe badania nie wykazały obecności żadnych aktywnych metabolitów eplerenonu w ludzkim osoczu, co sugeruje, że działanie farmakologiczne jest związane wyłącznie z substancją macierzystą.⁵⁶

Eliminacja

Eplerenon jest eliminowany z organizmu zarówno przez nerki, jak i z kałem, przy czym dominuje wydalanie nerkowe. Mniej niż 5% dawki eplerenonu znajdowane jest w moczu i kale w postaci niezmienionej. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki eplerenonu znakowanego izotopem radioaktywnym, około 32% dawki zostaje wydalone z kałem, a około 67% z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji eplerenonu wynosi około 3 do 6 godzin, co oznacza stosunkowo szybką eliminację z organizmu. Klirens osoczowy eplerenonu szacuje się na około 10 l/h.⁷⁸

Farmakokinetyka eplerenonu w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, płci i rasy

Badania farmakokinetyczne eplerenonu w dawce 100 mg podawanej raz na dobę przeprowadzano w różnych populacjach, uwzględniając osoby w podeszłym wieku (≥65 lat), osoby obu płci oraz osoby rasy czarnej. Wyniki wskazują, że farmakokinetyka eplerenonu nie różni się znacząco pomiędzy mężczyznami a kobietami. Natomiast wykazano istotne różnice związane z wiekiem – u osób w podeszłym wieku w stanie stacjonarnym obserwowano większe wartości Cmax (o 22%) i AUC (o 45%) w porównaniu do młodszych osób (18-45 lat). W przypadku osób rasy czarnej, wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym były mniejsze odpowiednio o 19% i 26% w porównaniu do ogólnej populacji.⁹¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne eplerenonu u dzieci i młodzieży analizowano za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego, opracowanego na podstawie danych z dwóch badań obejmujących 51 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 4 do 16 lat. Wykazano, że masa ciała pacjenta ma statystycznie istotny wpływ na objętość dystrybucji eplerenonu, ale nie na jego klirens.

Objętość dystrybucji i najwyższe stężenie eplerenonu u pacjentów pediatrycznych o większej masie ciała są porównywalne z tymi obserwowanymi u dorosłych o podobnej masie ciała. U lżejszych pacjentów pediatrycznych (o masie ciała poniżej 45 kg) objętość dystrybucji jest około 40% mniejsza niż u typowego dorosłego, co prowadzi do wyższych stężeń szczytowych leku w surowicy.

W badaniach klinicznych leczenie eplerenonem u dzieci rozpoczynano od dawki 25 mg raz na dobę, zwiększanej w razie potrzeby do 25 mg dwa razy na dobę po 2 tygodniach, a następnie do 50 mg dwa razy na dobę, jeśli istniały wskazania kliniczne. Przy takim schemacie dawkowania, najwyższe obserwowane stężenia eplerenonu u pacjentów pediatrycznych nie różniły się istotnie od stężeń obserwowanych u dorosłych otrzymujących dawkę początkową 50 mg raz na dobę.¹¹¹²

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek

Farmakokinetykę eplerenonu badano u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. W porównaniu do zdrowych ochotników, u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek w stanie stacjonarnym obserwowano zwiększenie wartości AUC i Cmax odpowiednio o 38% i 24%. Natomiast u pacjentów poddawanych hemodializie wartości te były mniejsze – AUC o 26% i Cmax o 3%.

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nie stwierdzono zależności pomiędzy klirensem osoczowym eplerenonu a klirensem kreatyniny. Ponadto, eplerenon nie jest eliminowany podczas hemodializy, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii u pacjentów poddawanych tej procedurze.¹³¹⁴

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyki eplerenonu w dawce 400 mg u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. Wyniki wykazały, że u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby wartości Cmax w stanie stacjonarnym były nieznacznie wyższe (o 3,6%), natomiast AUC było istotnie większe (o 42%) w porównaniu do osób zdrowych.

Należy podkreślić, że ze względu na brak badań stosowania eplerenonu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, lek jest przeciwwskazany w tej grupie chorych.¹⁵¹⁶

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością serca

Farmakokinetyka eplerenonu w dawce 50 mg była badana u pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV według klasyfikacji NYHA). W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami w tym samym wieku, o takiej samej masie ciała i tej samej płci, w stanie stacjonarnym u pacjentów z niewydolnością serca wartości AUC były większe o 38%, a Cmax o 30%.

Populacyjna analiza farmakokinetyczna eplerenonu, oparta na danych z podgrupy pacjentów z badania EPHESUS, wskazuje jednak, że klirens eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca jest podobny do klirensu u osób zdrowych. Sugeruje to, że mimo wyższych stężeń osiąganych w osoczu, eliminacja leku nie jest zaburzona w tej grupie pacjentów.¹⁷¹⁸

Wpływ czynników demograficznych i klinicznych na farmakokinetykę eplerenonu