Właściwości farmakodynamiczne
Deksrazoksan

Mechanizm działania deksrazoksanu

Mimo że dokładny mechanizm kardioprotekcyjnego działania deksrazoksanu nie został w pełni wyjaśniony, na podstawie dostępnych danych można opisać jego przypuszczalny sposób działania. Kardiotoksyczność obserwowana podczas stosowania antracyklin jest zależna od dawki i wynika ze stresu oksydacyjnego spowodowanego przez wolne rodniki zależne od żelaza, które powstają w wyniku działania antracyklin na niechroniony mięsień sercowy.^{1 2}

Deksrazoksan, będący analogiem kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA), podlega hydrolizie w komórkach serca do związku ICRF-198 z otwartym pierścieniem. Zarówno deksrazoksan (ICRF-187), jak i jego metabolit ICRF-198 wykazują zdolność tworzenia kompleksów chelatowych z jonami metali. Powszechnie przyjmuje się, że te związki działają kardioprotekcyjnie poprzez wiązanie jonów metali, zapobiegając w ten sposób cyklowi utleniania i redukcji kompleksów Fe³⁺-antracyklina oraz powstawaniu reaktywnych form tlenu i wolnych rodników.^{3 4}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Z danych pochodzących z przeprowadzonych dotychczas badań klinicznych wynika, że efekt kardioprotekcyjny deksrazoksanu wzrasta wraz ze zwiększaniem się kumulacyjnej dawki antracyklin. Istotne jest przy tym, że deksrazoksan nie zapewnia ochrony przed innymi niż kardiotoksyczne działaniami niepożądanymi antracyklin.^{5 6}

Badania kliniczne u dorosłych

Większość kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzono u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, stosując stosunek dawki deksrazoksanu do doksorubicyny wynoszący 20:1 lub 10:1. W dwóch badaniach klinicznych, w których zastosowano wyższy stosunek dawki (jedno badanie u pacjentów z rakiem piersi, drugie u pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca), zaobserwowano wyższy wskaźnik umieralności w grupach otrzymujących deksrazoksan w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do grup otrzymujących wyłącznie chemioterapię lub placebo. W wyniku tych obserwacji w obu badaniach stosunek dawek został zredukowany do 10:1, po czym nie odnotowano już istotnych różnic w czasie przeżycia między grupami pacjentów. Warto podkreślić, że w wielu innych badaniach, mimo zastosowania wyższego stosunku dawek, również nie obserwowano różnic w czasie przeżycia.^{7 8}

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności deksrazoksanu w populacji pediatrycznej są ograniczone i pochodzą głównie z badań przeprowadzonych przez grupę COG (Children’s Oncology Group), opublikowanych w artykułach BL Asselin i wsp. (J. Clin. Oncol. 2016) oraz CL Schwartz i wsp. (Pediatr. Blood Cancer 2016).^{9 10}

Badanie P9404 w T-ALL i L-NHL

Badanie P9404 (BL Asselin i wsp.) oceniało skuteczność kardioprotekcyjną oraz bezpieczeństwo deksrazoksanu podawanego wraz z chemioterapią obejmującą skumulowaną dawkę doksorubicyny 360 mg/m² w leczeniu dzieci i młodzieży krótko po zdiagnozowaniu ostrej białaczki limfoblastycznej T-komórkowej (T-ALL) lub limfoblastycznego chłoniaka nieziarniczego (L-NHL). W okresie od czerwca 1996 roku do września 2001 roku pacjentów przydzielano losowo do grup otrzymujących doksorubicynę bez deksrazoksanu (n=273) lub z deksrazoksanem (n=264), przy czym proporcja deksrazoksanu do doksorubicyny wynosiła 10:1. Deksrazoksan podawano w formie szybkiego wlewu dożylnego bezpośrednio przed każdą dawką doksorubicyny. Wpływ leczenia na układ sercowo-naczyniowy oceniano poprzez pomiary echokardiograficzne czynności i struktury lewej komory serca.^{11 12}

Charakterystyka wyjściowa populacji badanej obejmowała średnią wieku w momencie diagnozy wynoszącą 9,2 roku, z przewagą płci męskiej (75,8%) i rasy białej (66%), z dominacją pacjentów z T-ALL (67%). Protokół leczenia opierał się na zmodyfikowanym protokole badania DFCI ALL-87-01, z podaniem wysokich dawek metotreksatu lub bez nich. Wszyscy pacjenci zostali poddani również napromienianiu czaszki.^{13 14}

Najważniejsze wyniki dotyczące kardiotoksyczności w badaniu P9404 obejmowały:

• Brak przypadków niewydolności serca podczas badania oraz w okresie obserwacji
• Spośród pięciu pacjentów, u których wystąpiły objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia ze strony układu krążenia, u dwóch zaobserwowano arytmię (w tym u jednego w grupie stosującej deksrazoksan), a u trzech zmniejszenie frakcji skracania lewej komory (wszyscy z grupy nieotrzymującej deksrazoksanu)
• Wszystkim pięciu pacjentom z powikłaniami kardiologicznymi podawano wysokie dawki metotreksatu, a objawom kardiotoksyczności towarzyszyły poważne infekcje
• U wszystkich pacjentów dolegliwości ustąpiły i otrzymali oni wszystkie zaplanowane dawki chemioterapii, w tym doksorubicyny
• Prawdopodobieństwo wystąpienia podwyższonych stężeń troponiny sercowej (cTnT) było mniejsze w grupie deksrazoksanu (iloraz szans 0,23; 95% CI: 0,05-1,11; p=0,067)^{15 16}

W zakresie parametrów echokardiograficznych wykazano, że:

• Na początku badania średnie wyniki z frakcji skracania lewej komory oraz stosunek grubości lewej komory do jej wymiarów były podobne w obu badanych grupach
• Średnia wartość wyniku z dla grubości ściany lewej komory na początku badania była istotnie niższa w grupie leczonej deksrazoksanem w porównaniu do grupy bez deksrazoksanu
• Po okresie leczenia grubość ściany lewej komory była gorsza w grupie nieotrzymującej deksrazoksanu
• Po podaniu doksorubicyny średnie wyniki z były niższe niż oczekiwane normy wiekowe u wszystkich dzieci, jednak bez istotnych różnic między grupami
• Średni wynik w grupie leczonej deksrazoksanem był zawsze zbliżony do normy
• Średnie wyniki z frakcji skracania lewej komory, grubości ściany lewej komory oraz stosunku grubości lewej komory do jej wymiarów u dzieci leczonych deksrazoksanem, mierzone po trzech latach, nie różniły się istotnie od wyników u dzieci zdrowych, podczas gdy w grupie nieotrzymującej deksrazoksanu utrzymywały się na niższym poziomie
• Średnie wartości wszystkich trzech parametrów (frakcji skracania, grubości ściany oraz stosunku grubości do wymiarów lewej komory) mierzone 3 lata po diagnozie były istotnie gorsze w grupie leczonej wyłącznie doksorubicyną (n=55 na grupę, p≤0,01 dla wszystkich porównań)^{17 18}

W zakresie przeżycia i toksyczności zaobserwowano:

• Brak różnic między grupami w 5-letnim przeżyciu wolnym od zdarzeń (z błędem standardowym): 76,7% (2,7%) w grupie leczonej deksrazoksanem w porównaniu do 76,0% (2,7%) w grupie leczonej wyłącznie doksorubicyną (p=0,9)
• Częstość występowania poważnej toksyczności hematologicznej 3. lub 4. stopnia, infekcji, zdarzeń związanych z ośrodkowym układem nerwowym oraz śmierci spowodowanej toksycznością była podobna w obu grupach^{19 20}

Badanie P9754 w kostniakomięsaku

W nierandomizowanym badaniu P9754 (CL Schwartz i wsp.) uczestniczyli pacjenci z kostniakomięsakiem bez przerzutów (średnia wieku 13 lat, zakres 3-30 lat). Wszyscy pacjenci otrzymujący doksorubicynę (450-600 mg/m²) przyjmowali jednocześnie deksrazoksan w proporcji 10:1 w stosunku do doksorubicyny. W badaniu uczestniczyło 242 pacjentów, którzy otrzymali dawkę doksorubicyny co najmniej 450 mg/m², z czego 101 pacjentów otrzymało dawkę 600 mg/m².^{21 22}

Najważniejsze wyniki dotyczące kardiotoksyczności w badaniu P9754 obejmowały:

• U 5 pacjentów wystąpiły zaburzenia pracy lewej komory 1. lub 2. stopnia, przy czym u co najmniej 4 z tych osób były to zaburzenia przejściowe
• U dwóch z tych pacjentów przerwano następnie podawanie doksorubicyny
• Nie zaobserwowano kardiomiopatii 3., 4. ani 5. stopnia (zaburzenia pracy komór)
• U jednego pacjenta, u którego nie stwierdzono udokumentowanych zaburzeń pracy mięśnia sercowego, zaobserwowano podwyższenie poziomu troponiny sercowej (cTnT) w osoczu 3. stopnia przy dawce doksorubicyny wynoszącej 600 mg/m²^{23 24}

W zakresie parametrów echokardiograficznych wykazano, że:

• Wartości frakcji skracania lewej komory uzyskane od 104 pacjentów, których można było poddać ocenie, przekonwertowano do wyników z (FSZ) w celu analizy zmian w czynności serca od momentu rozpoczęcia badania
• Zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości FSZ wraz z upływem czasu, przy zmianie wynoszącej -0,017 ±0,009 jednostki standaryzowanej (wynik z równy 1) tygodniowo, co daje szacowaną roczną zmianę wynoszącą 0,9 jednostki FSZ
• Przypisanie pacjenta do grupy leczenia standardowego (450 mg/m² doksorubicyny) lub intensywnego (600 mg/m² doksorubicyny) nie miało wpływu na zmianę wartości FSZ
• Uwzględniając kardiotoksyczność, pomiary biomarkerów i analizę wartości FSZ, ryzyko wystąpienia ostrej kardiomiopatii oceniono jako niskie przy skumulowanych dawkach doksorubicyny od 450 mg/m² do 600 mg/m²^{25 26}

Grupa farmakoterapeutyczna i kod ATC

Deksrazoksan należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki osłaniające stosowane w chemioterapii przeciwnowotworowej, oznaczonej kodem ATC: V03AF02.^{27 28}