Działania niepożądane
Deksrazoksan

Działania niepożądane deksrazoksanu

Deksrazoksan jest substancją stosowaną w skojarzeniu z chemioterapią opartą na antracyklinach, co sprawia, że określenie dokładnego związku przyczynowo-skutkowego między wystąpieniem działań niepożądanych a samym deksrazoksanem może być utrudnione. Należy pamiętać, że niektóre objawy mogą wynikać ze wspólnego stosowania z cytostatykami lub stanowić efekt nakładania się działań niepożądanych obu grup leków.^{1 2}

Najczęściej występujące działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych ze stosowaniem deksrazoksanu należą przede wszystkim reakcje hematologiczne i gastroenterologiczne. Wśród nich dominują: niedokrwistość, leukopenia, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej oraz osłabienie i łysienie. Szczególną uwagę należy zwrócić na działanie mielosupresyjne deksrazoksanu, które może nakładać się na podobne działania wywierane przez chemioterapię, prowadząc do nasilenia tych efektów.^{3 4}

Wtórne nowotwory

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania deksrazoksanu jest ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów. Po wprowadzeniu substancji do obrotu zgłaszano niezbyt często występowanie ostrej białaczki szpikowej (AML) u dorosłych pacjentów z rakiem piersi.^{5 6}

W populacji pediatrycznej obserwowano występowanie wtórnych nowotworów złośliwych, w tym ostrej białaczki szpikowej (AML) i zespołu mielodysplastycznego (MDS), zarówno w grupach otrzymujących deksrazoksan, jak i w grupach kontrolnych. Chociaż liczba wtórnych nowotworów była wyższa w grupach pacjentów przyjmujących deksrazoksan, różnica ta nie była statystycznie istotna. Należy podkreślić, że długoterminowe skutki działania deksrazoksanu na występowanie wtórnych nowotworów złośliwych nie zostały w pełni określone na podstawie dostępnych danych.^{7 8}

Profil bezpieczeństwa po zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) deksrazoksanu podawanego w monoterapii w krótkiej infuzji co trzy tygodnie w celu uzyskania efektu kardioprotekcyjnego. W badaniach oceniających cytotoksyczne działanie deksrazoksanu wykazano, że MTD zależy od schematu dawkowania i waha się od 3750 mg/m² pc. w przypadku krótkotrwałych infuzji dawek podzielonych w ciągu 3 dni do 7420 mg/m² pc. przy cotygodniowym podawaniu przez 4 tygodnie.^{9 10}

Czynnikami ograniczającymi dawkę są przede wszystkim mielosupresja i nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby. Warto zaznaczyć, że MTD jest niższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali intensywną chemioterapię oraz u pacjentów z istniejącą wcześniej immunosupresją (np. u pacjentów z AIDS).^{11 12}

Po podaniu deksrazoksanu w dawkach zbliżonych do MTD obserwowano następujące działania niepożądane: neutropenię, małopłytkowość, nudności, wymioty i zwiększenie wartości parametrów czynnościowych wątroby. Innymi objawami toksyczności były: złe samopoczucie, niewielka gorączka, zwiększony klirens wydzielania żelaza i cynku z moczem, niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, przemijające zwiększenie stężenia trójglicerydów i amylazy w surowicy oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy.^{13 14}

Szczegółowy przegląd działaniach niepożądanych według układów

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).^{15 16}

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często mogą wystąpić zakażenia oraz posocznica.^{17 18}

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

Niezbyt często może rozwinąć się ostra białaczka szpikowa.^{19 20}

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: niedokrwistość, leukopenia.^{21 22}

Często: neutropenia, małopłytkowość, neutropenia z gorączką, granulocytopenia, aplazja szpiku kostnego z gorączką, zmniejszenie liczby białych krwinek.^{23 24}

Niezbyt często: zwiększenie liczby eozynofilów, zwiększenie liczby neutrofilów, zwiększenie liczby płytek krwi, zwiększenie liczby białych krwinek, limfopenia, zmniejszenie liczby monocytów.^{25 26}

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość.^{27 28}

Zaburzenia metabolizmu i odżywania

Często: brak apetytu.^{29 30}

Zaburzenia układu nerwowego

Często: parestezje, zawroty głowy, ból głowy, neuropatia obwodowa.^{31 32}

Niezbyt często: omdlenie.^{33 34}

Zaburzenia oka

Często: zapalenie spojówek (w preparacie Cyrdanax).³⁵

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: zawroty głowy, zakażenie ucha.^{36 37}

Zaburzenia serca

Często: zmniejszenie frakcji wyrzutowej, tachykardia.^{38 39}

Zaburzenia naczyniowe

Często: zapalenie żył.^{40 41}

Niezbyt często: zakrzepica żył, obrzęk limfatyczny.^{42 43}

Częstość nieznana: zator.^{44 45}

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: duszności, kaszel, zapalenie gardła, zakażenia układu oddechowego.^{46 47}

Częstość nieznana: zatorowość płucna.^{48 49}

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej.^{50 51}

Często: biegunka, zaparcie, ból brzucha, niestrawność.^{52 53}

Niezbyt często: zapalenie dziąseł, kandydoza jamy ustnej.^{54 55}

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: zwiększenie aktywności aminotransferaz.^{56 57}

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: wypadanie włosów.^{58 59}

Często: zaburzenia paznokci, rumień.^{60 61}

Niezbyt często: zapalenie tkanki łącznej (w preparacie Cardioxane).⁶²

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: osłabienie.^{63 64}

Często: zapalenie błony śluzowej, gorączka, uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, obrzęk, uczucie pieczenia, zaczerwienienie, świąd, zakrzepica), obrzęk.^{65 66}

Niezbyt często: pragnienie.^{67 68}

Niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Stosowanie deksrazoksanu wiąże się z szeregiem potencjalnych zagrożeń, które wymagają szczególnej uwagi klinicznej:

Mielosupresja

Najpoważniejszym zagrożeniem związanym ze stosowaniem deksrazoksanu jest mielosupresja, która może się nakładać na podobne działanie chemioterapii. Objawia się to neutropenią, małopłytkowością i niedokrwistością. W szczególności neutropenia z gorączką stanowi stan zagrażający życiu, wymagający natychmiastowej interwencji medycznej. Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i w razie potrzeby odpowiednio modyfikować dawkowanie.^{69 70}

Wtórne nowotwory złośliwe

Istotnym długoterminowym zagrożeniem jest możliwość rozwoju wtórnych nowotworów złośliwych, szczególnie ostrej białaczki szpikowej (AML) i zespołu mielodysplastycznego (MDS). Chociaż związek przyczynowy nie został jednoznacznie ustalony, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia objawów tych schorzeń, zwłaszcza w populacji pediatrycznej.^{71 72}

Reakcje nadwrażliwości

Deksrazoksan może wywoływać reakcje anafilaktyczne i inne przejawy nadwrażliwości, które w skrajnych przypadkach mogą zagrażać życiu. Personel medyczny powinien być przygotowany na możliwość wystąpienia takich reakcji i zapewnić odpowiednie środki do natychmiastowej interwencji.^{73 74}

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Stosowanie deksrazoksanu wiąże się z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żył oraz zatorowości płucnej, które stanowią poważne, potencjalnie śmiertelne powikłania. Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wymagają szczególnej uwagi.^{75 76}

Toksyczność wątrobowa

Obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz, co wskazuje na potencjalną hepatotoksyczność deksrazoksanu. W przypadku stosowania dawek zbliżonych do maksymalnej tolerowanej dawki ryzyko to jest szczególnie istotne. Należy regularnie monitorować funkcję wątroby podczas terapii.^{77 78}

Tabela działań niepożądanych deksrazoksanu

Dane kliniczne – działania niepożądane

Dane na temat bezpieczeństwa deksrazoksanu pochodzą z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami złośliwymi, w których stosowano go w skojarzeniu z chemioterapią opartą na antracyklinach. W niektórych badaniach była obecna grupa kontrolna stosująca samą chemioterapię.^{79 80}

Charakterystyka badanych grup

Pacjenci otrzymujący chemioterapię w skojarzeniu z deksrazoksanem (n=375)

W tej grupie 76% pacjentów leczono z powodu raka piersi, a 24% z powodu innych zaawansowanych nowotworów. Stosowano następujące dawkowanie:^{81 82}

• Średnia dawka deksrazoksanu: 1010 mg/m² pc. (mediana: 1000 mg/m² pc.) w skojarzeniu z doksorubicyną^{83 84}
• Średnia dawka deksrazoksanu: 941 mg/m² pc. (mediana: 997 mg/m² pc.) w skojarzeniu z epirubicyną^{85 86}

Chemioterapia u pacjentów z rakiem piersi obejmowała:^{87 88}

• 45% pacjentów otrzymało doksorubicynę w dawce 50 mg/m² pc. w skojarzeniu z innym cytostatykiem (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem)^{89 90}
• 17% stosowano epirubicynę w monoterapii^{91 92}
• 14% stosowano leczenie epirubicyną w dawce 60 lub 90 mg/m² pc. w leczeniu skojarzonym (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem)^{93 94}

Pacjenci otrzymujący chemioterapię bez deksrazoksanu (n=157)

Wszyscy pacjenci z tej grupy byli leczeni z powodu raka piersi. Stosowano następujące schematy chemioterapii:^{95 96}

• 43% pacjentów otrzymało epirubicynę w monoterapii w dawce 120 mg/m² pc.^{97 98}
• 33% otrzymało doksorubicynę w dawce 50 mg/m² pc. w skojarzeniu z innym cytostatykiem (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem)^{99 100}
• 24% otrzymało epirubicynę w dawce 60 lub 90 mg/m² pc. w leczeniu skojarzonym (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem)^{101 102}

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania deksrazoksanu u dzieci opierają się głównie na doniesieniach literaturowych z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną, chłoniakiem nieziarniczym, ziarnicą złośliwą (chłoniak Hodgkina) i kostniakomięsakiem, a także na danych ze stosowania substancji po wprowadzeniu do obrotu.^{103 104}