Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Chlorek benzalkoniowy

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania chlorku benzalkoniowego

Chlorek benzalkoniowy (Benzalkonii chloridum) jest powszechnie stosowaną substancją o działaniu przeciwbakteryjnym, która znajduje zastosowanie w wielu produktach leczniczych. Dostępne dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji w różnych postaciach farmaceutycznych, koncentrując się na jej miejscowym i ogólnoustrojowym wpływie na organizm.¹

Toksyczność ostra i podanie wielokrotne

Badania przedkliniczne dotyczące toksyczności ostrej chlorku benzalkoniowego wykazały znaczące różnice w wartościach DL₅₀ (dawka letalna dla 50% badanej populacji) w zależności od płci i gatunku zwierząt. U myszy wartości DL₅₀ po podaniu doustnym wynoszą 467,7 mg/kg masy ciała u samic oraz 806 mg/kg masy ciała u samców.²

Większość danych przedklinicznych wskazuje, że przy typowych stężeniach stosowanych w produktach leczniczych, prawdopodobieństwo wystąpienia znaczących ogólnoustrojowych działań toksycznych chlorku benzalkoniowego jest bardzo małe. Wynika to zarówno z niewielkiej zawartości substancji w produktach, jak i z jej ograniczonego wchłaniania przez nieuszkodzoną i uszkodzoną skórę.³

Tolerancja miejscowa

W badaniach tolerancji miejscowej przeprowadzonych na królikach wykazano, że duża dawka chlorku benzalkoniowego (50 mg) powodowała umiarkowane objawy podrażnienia skóry.⁴ Istnieją również dowody wskazujące, że substancja ta może powodować podrażnienie błon śluzowych.⁵

Szczególnie istotne są wyniki badań nieklinicznych dotyczących wpływu chlorku benzalkoniowego na błonę śluzową nosa. Wykazano, że substancja ta może wywoływać zależne od stężenia i czasu działanie toksyczne na nabłonek rzęskowy, obejmujące nieodwracalne unieruchomienie rzęsek, a także może indukować zmiany histopatologiczne w błonie śluzowej nosa.⁶

Toksyczność reprodukcyjna

Dane przedkliniczne dotyczące wpływu chlorku benzalkoniowego na rozród i rozwój płodu dostarczają różnorodnych informacji. Wykazano działanie toksyczne na zarodek i płód w przypadku dużych dawek chlorku benzalkoniowego po jednorazowym podaniu dopochwowym u szczurów.⁷

Szczegółowe badania wykazały, że dopochwowe podawanie dużych dawek chlorku benzalkoniowego samicom szczurów (50-200 mg/kg, w przybliżeniu dawka 143-krotnie wyższa od dawki stosowanej w dopochwowej antykoncepcji u kobiet), wkrótce po kopulacji, powoduje nasiloną resorbcję i umieralność płodów. Nie stwierdzono natomiast nasilenia częstości wad okołoporodowych.⁸

Chlorek benzalkoniowy (do 100 mg/kg/dobę) podawany ciężarnym myszom we wczesnym okresie ciąży i przez cały okres ciąży nie powodował wzrostu nieprawidłowości u płodów. Po doustnym podawaniu chlorku benzalkoniowego szczurom i świnkom morskim oraz po podawaniu naskórnym szczurom nie stwierdzano szkodliwych wpływów na płodność.⁹

Genotoksyczność i mutagenność

Dane dotyczące genotoksyczności chlorku benzalkoniowego są niespójne. Z jednej strony stwierdzono oznaki genotoksyczności dla dużych dawek (1 mg/l) w teście wymiany chromatyd siostrzanych (komórki zarodka chomika) i teście mikrojądrowym (limfocyty ludzkie).¹⁰

Z drugiej strony, przy zastosowaniu uproszczonego testu genotoksyczności z bakterią Salmonella typhimurium nie stwierdzono genotoksycznego działania chlorku benzalkoniowego w stężeniu w zakresie od 0,01 do 5 µg/ml.¹¹

Dodatkowe badania wykazały, że chlorek benzalkoniowy uszkadza DNA Escherichia coli, jednak w teście Amesa nie wykazuje działania mutagennego. Nie powoduje również mutacji u E. coli i nie uszkadza DNA Bacillus subtilis.¹²

Kancerogenność

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego chlorku benzalkoniowego są ograniczone. Wykazano, że chlorek benzalkoniowy podawany naskórnie myszom i królikom nie działał toksycznie i rakotwórczo.¹³ Dla wielu produktów leczniczych zawierających chlorek benzalkoniowy nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących działania rakotwórczego.¹⁴

Podsumowanie dostępnych danych przedklinicznych

Dla niektórych produktów leczniczych zawierających chlorek benzalkoniowy dane przedkliniczne są bardzo ograniczone. W charakterystyce produktu leczniczego Cholinex Intense (2,5 mg + 1,2 mg) stwierdzono brak istotnych przedklinicznych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego.¹⁵ Podobnie, dla produktów Septolete i Skinman Soft wskazano na brak danych nieklinicznych o istotnym znaczeniu klinicznym.^{16 17}

W przypadku produktu Orinox, dane przedkliniczne wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. U szczurów i myszy nie obserwowano działania teratogennego.¹⁸

Wnioski kliniczne na podstawie danych przedklinicznych

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych można stwierdzić, że chlorek benzalkoniowy wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu w stężeniach terapeutycznych obecnych w zarejestrowanych produktach leczniczych. Miejscowe działania drażniące na skórę i błony śluzowe są potencjalnym ryzykiem, szczególnie przy stosowaniu wyższych stężeń substancji.¹⁹

Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne działanie toksyczne na nabłonek rzęskowy przy długotrwałym stosowaniu produktów zawierających chlorek benzalkoniowy do nosa.²⁰

Dane dotyczące genotoksyczności i mutagenności są niejednoznaczne, co wskazuje na potrzebę dalszych badań w tym zakresie. Niemniej jednak, przy stosowaniu w stężeniach terapeutycznych, ryzyko działań niepożądanych związanych z genotoksycznością wydaje się być minimalne.²¹

W zakresie toksyczności reprodukcyjnej, dostępne dane sugerują brak znaczącego ryzyka teratogennego, przy czym wysokie dawki stosowane dopochwowo mogą wpływać na przeżywalność zarodków i płodów.²²