Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Azacytydyna

Toksyczność hematologiczna

Leczenie azacytydyną wiąże się z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości (trombocytopenii), które ujawniają się szczególnie podczas pierwszych dwóch cykli terapii. Ze względu na ryzyko powikłań hematologicznych konieczne jest regularne monitorowanie parametrów morfologii krwi.^{1 2}

Po podaniu zalecanej dawki dla pierwszego cyklu, w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej należy zmniejszyć dawkę dla kolejnych cykli lub opóźnić jej podanie. Decyzja ta powinna być podjęta w oparciu o wartości nadiru (najniższe wartości parametrów morfologii) i obserwowaną odpowiedź hematologiczną.³

Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności niezwłocznego zgłaszania epizodów gorączkowych, które mogą świadczyć o powikłaniach neutropenii. Zarówno pacjenci, jak i lekarze powinni być wyczuleni na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia, które mogą wynikać z małopłytkowości.^{4 5}

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu przerzutów odnotowano przypadki postępującej śpiączki wątrobowej i zgony podczas leczenia azacytydyną. Zjawisko to obserwowano szczególnie u pacjentów, u których początkowe stężenie albuminy w surowicy było niższe niż 30 g/l.<sup data-drug="Azacitidine EVER Pharma" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i zgonów podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u tych pacjentów, u których początkowe stężenie albuminy w surowicy wynosiło 6 <sup data-drug="Etraga" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu przerzutów zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i zgonów podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u tych, u których początkowe stężenie albuminy w surowicy wynosiło 7

W związku z tym azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby.⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów leczonych azacytydyną, szczególnie w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, obserwowano zaburzenia czynności nerek o różnym nasileniu. Objawy te obejmowały spektrum od zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy do niewydolności nerek i zgonu.⁹

U 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML), leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się kwasica cewkowo-nerkowa, definiowana jako zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy poniżej 20 mmol/l, któremu towarzyszył zasadowy odczyn moczu i hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy poniżej 3 mmol/l).<sup data-drug="Azacitidine Pharmascience" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myelogenous Leukaemia, CML), leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się nerkowa kwasica cewkowa, zdefiniowana jako zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy do < 20 mmol/l, któremu towarzyszyły mocz zasadowy i hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy 10

W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia dwuwęglanów w surowicy (poniżej 20 mmol/l) lub zwiększenia stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego (BUN) w surowicy, należy zmniejszyć dawkę azacytydyny lub opóźnić jej podanie.<sup data-drug="Zassida" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia dwuwęglanów (11

Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali personelowi medycznemu wystąpienie objawów takich jak skąpomocz i bezmocz, które mogą świadczyć o rozwijającej się niewydolności nerek.¹²

Mimo że nie odnotowano istotnych klinicznie różnic w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, należy ściśle obserwować tych drugich w celu wykrycia toksyczności. Jest to szczególnie istotne, ponieważ azacytydyna i/lub jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹³

Badania laboratoryjne

Przed rozpoczęciem leczenia azacytydyną i przed każdym kolejnym cyklem należy wykonać zestaw badań laboratoryjnych, obejmujący:¹⁴

• próby czynnościowe wątroby
• oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy
• oznaczenie stężenia dwuwęglanów w surowicy

¹⁵

Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia oraz odpowiednio do potrzeb w celu monitorowania odpowiedzi i toksyczności, nie rzadziej jednak niż przed każdym cyklem leczenia.¹⁶

Choroby serca i płuc

Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie zostali wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001). W związku z tym nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azacytydyny w tej grupie chorych.¹⁷

Najnowsze dane z badań klinicznych u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub płuc w wywiadzie wykazały istotnie zwiększoną częstość zdarzeń dotyczących serca związanych ze stosowaniem azacytydyny. Z tego powodu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny tym pacjentom.^{18 19}

W przypadku zastosowania azacytydyny u pacjentów z chorobami serca lub płuc w wywiadzie, należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej zarówno przed leczeniem, jak i w jego trakcie.²⁰

Martwicze zapalenie powięzi

U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. Jest to poważne powikłanie wymagające natychmiastowej interwencji.²¹

W przypadku rozpoznania martwiczego zapalenia powięzi należy bezwzględnie przerwać leczenie azacytydyną i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne.^{22 23}

Zespół rozpadu guza

Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy przede wszystkim pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia azacytydyną. Pacjenci tacy wymagają ścisłej obserwacji, a w ich przypadku należy podjąć odpowiednie środki ostrożności, aby zapobiec potencjalnym powikłaniom.^{24 25}

Zespół różnicowania

U pacjentów otrzymujących azacytydynę do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Jest to stan, który może skutkować zgonem pacjenta.²⁶

Objawy kliniczne zespołu różnicowania mogą obejmować:²⁷

• niewydolność oddechową
• nacieki w płucach
• gorączkę
• wysypkę
• obrzęk płuc
• obrzęk obwodowy
• szybki przyrost masy ciała
• wysięk do opłucnej
• wysięk do osierdzia
• niedociśnienie
• zaburzenia czynności nerek

²⁸

W przypadku pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zespół różnicowania, należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów oraz monitorowanie parametrów hemodynamicznych pacjenta.²⁹

Zaleca się czasowe przerwanie stosowania azacytydyny do czasu ustąpienia objawów zespołu różnicowania. W przypadku ponownego wystąpienia objawów po wznowieniu leczenia, należy zachować szczególną ostrożność.^{30 31}