Właściwości farmakokinetyczne
Azacytydyna

Właściwości farmakokinetyczne azacytydyny

Azacytydyna to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS), przewlekłą białaczką mielomonocytową (CMML) oraz ostrą białaczką szpikową (AML). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji, uwzględniający najważniejsze parametry farmakokinetyczne i specyficzne grupy pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg/m² pc. azacytydyna wykazuje szybkie wchłanianie do krwiobiegu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło 750 ± 403 ng/ml i było osiągane już po 0,5 godziny od podania, co stanowiło pierwszy punkt pobierania próbek krwi do analizy stężenia leku.² Całkowita dostępność biologiczna azacytydyny po podaniu podskórnym w porównaniu do podania dożylnego (przy zastosowaniu tej samej dawki 75 mg/m² pc.) wynosi około 89%, co ustalono na podstawie analizy pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC).³

Badania farmakokinetyczne wykazały proporcjonalność zarówno pola powierzchni pod krzywą (AUC), jak i maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) w stosunku do podanej dawki. Proporcjonalność ta dotyczy zakresu dawek od 25 do 100 mg/m² pc.⁴

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu azacytydyny średnia objętość dystrybucji wynosi 76 ± 26 litrów, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach organizmu. Klirens układowy po podaniu dożylnym osiąga wartość 147 ± 47 l/h.⁵

Metabolizm

Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że w metabolizmie azacytydyny prawdopodobnie nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST).⁶

Azacytydyna podlega dwóm głównym procesom metabolicznym:

• Spontanicznej hydrolizie
• Deaminacji przy udziale enzymu deaminazy cytydynowej⁷

W ludzkich frakcjach wątrobowych S9 wykazano, że tworzenie metabolitów azacytydyny jest niezależne od NADPH, co potwierdza brak udziału izoenzymów cytochromu P450 w tym procesie.⁸

Badania in vitro azacytydyny z hodowlami ludzkich hepatocytów wykazały, że przy stężeniach od 1,0 μM do 100 μM (czyli do około 30-krotnie wyższych niż stężenia osiągane klinicznie), substancja ta nie indukuje CYP 1A2, 2C19, ani 3A4 lub 3A5.⁹ Dodatkowo, w badaniach oceniających hamowanie szeregu izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) ustalono, że azacytydyna w stężeniu do 100 μM nie wykazuje działania hamującego na te enzymy.¹⁰

Na podstawie tych danych można stwierdzić, że indukcja lub hamowanie enzymów CYP przez azacytydynę w stężeniach klinicznie osiągalnych w osoczu jest mało prawdopodobne, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych wynikających z wpływu na układ cytochromu P450.¹¹

Eliminacja

Azacytydyna jest szybko usuwana z osocza ze średnim czasem półtrwania eliminacji (t½) po podaniu podskórnym wynoszącym 41 ± 8 minut.¹² Przy podskórnym podawaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę przez 7 dni nie obserwuje się kumulacji leku w organizmie.¹³

Główną drogą eliminacji azacytydyny i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Po dożylnym i podskórnym podaniu znakowanej radioaktywnie ¹⁴C-azacytydyny, odpowiednio 85% i 50% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy mniej niż 1% było wykrywane w kale.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono formalnych badań wpływu niewydolności wątroby, płci, wieku ani rasy na farmakokinetykę azacytydyny, co stanowi ograniczenie w dostępnych danych.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę azacytydyny u dzieci i młodzieży badano w kilku kluczowych badaniach klinicznych:

Badanie AZA-JMML-001

W badaniu AZA-JMML-001 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u 10 pacjentów pediatrycznych z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) i 18 z młodzieńczą białaczką mielomonocytową (JMML) w 7. dniu 1. cyklu leczenia. Mediana wieku pacjentów z MDS wynosiła 13,3 lat (zakres 1,9-15 lat), a pacjentów z JMML – 2,1 lat (zakres 0,2-6,9 lat).¹⁶

Po dożylnym podaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m² pc. substancja osiągała wartość Cmax szybko, w ciągu 0,083 godziny (około 5 minut), zarówno w populacji z MDS, jak i JMML. Średnia geometryczna Cmax u pacjentów z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 1797,5 i 1066,3 ng/ml, a średnia geometryczna AUC0-∞ wynosiła odpowiednio 606,9 i 240,2 ng·h/ml.¹⁷

Średnia geometryczna objętości dystrybucji u pacjentów z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 103,9 i 61,1 l. Zaobserwowano, że całkowita ekspozycja na azacytydynę w osoczu była wyższa u uczestników z MDS, jednak stwierdzono umiarkowaną do wysokiej zmienność między pacjentami zarówno dla wartości AUC, jak i Cmax.¹⁸

Średnia geometryczna czasu półtrwania (t½) w przypadku MDS i JMML wynosiła odpowiednio 0,4 i 0,3 godziny, a średnia geometryczna klirensu wynosiła odpowiednio 166,4 i 148,3 l/h.¹⁹

Dane farmakokinetyczne z badania AZA-JMML-001 zostały porównane z danymi od sześciu pacjentów dorosłych z MDS, którym podawano azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. w ramach badania AZA-2002-BA-002. Porównanie wykazało, że średnie wartości Cmax i AUC0-t azacytydyny u pacjentów dorosłych i pacjentów pediatrycznych po podaniu dożylnym były podobne (odpowiednio 2750 ng/ml wobec 2841 ng/ml oraz 1025 ng·h/ml wobec 882,1 ng·h/ml).²⁰

Badanie AZA-AML-004

W badaniu AZA-AML-004 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u sześciu z siedmiu pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką szpikową (AML), u których uzyskano przynajmniej jedną mierzalną wartość stężenia leku dla celów badań farmakokinetycznych. Mediana wieku pacjentów z AML wynosiła 6,7 lat (zakres 2-12 lat).²¹

Po wielokrotnym podaniu dawki 100 mg/m² pc. średnie geometryczne wartości Cmax i AUC0-tau w 7. dniu 1. cyklu wyniosły odpowiednio 1557 ng/ml i 899,6 ng·h/ml, z obserwowaną dużą zmiennością międzyosobniczą (współczynnik zmienności CV% wynosił odpowiednio 201,6% i 87,8%). Azacytydyna szybko osiągała wartość Cmax, z medianą czasu wynoszącą 0,090 godziny po podaniu dożylnym, a stężenie spadało przy średniej geometrycznej t½ wynoszącej 0,380 godziny. Średnia geometryczna klirensu i objętości dystrybucji wyniosła odpowiednio 127,2 l/h i 70,2 l.²²

Ekspozycja farmakokinetyczna na azacytydynę obserwowana u dzieci z nawrotem molekularnym AML po pierwszej całkowitej remisji (CR1) była porównywalna z ekspozycją uzyskaną na podstawie danych zbiorczych od 10 dzieci z MDS i 18 dzieci z JMML oraz porównywalna z ekspozycją na azacytydynę u osób dorosłych z MDS.²³

Pacjenci z niewydolnością nerek

Przeprowadzone badania wykazały, że niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na azacytydynę po pojedynczym ani wielokrotnym podaniu podskórnym. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m² pc., średnie wartości ekspozycji (AUC oraz Cmax) u pacjentów z łagodną, umiarkowaną oraz ciężką niewydolnością nerek zwiększyły się o odpowiednio 11-21%, 15-27% oraz 41-66%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁴

Mimo zaobserwowanego zwiększenia ekspozycji u pacjentów z niewydolnością nerek, wartości te mieściły się w zakresie ekspozycji obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dlatego azacytydyna może być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem ścisłej obserwacji pacjentów pod kątem wystąpienia toksyczności. Takie podejście jest uzasadnione, ponieważ azacytydyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.²⁵

Farmakogenomika

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny. Jest to istotne ograniczenie, ponieważ deaminaza cytydynowa uczestniczy w metabolizmie azacytydyny, a różnice genetyczne w tym enzymie mogą potencjalnie wpływać na farmakokinetykę i skuteczność leczenia u poszczególnych pacjentów.²⁶

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych

Poniższa tabela przedstawia najważniejsze parametry farmakokinetyczne azacytydyny u dorosłych oraz w populacji pediatrycznej:

^{27 28 29 30}