Właściwości farmakodynamiczne
Azacytydyna

Mechanizm działania azacytydyny

Azacytydyna to lek przeciwnowotworowy należący do grupy analogów pirymidyn (kod ATC: L01BC07), który działa poprzez złożone mechanizmy biologiczne. Działanie przeciwnowotworowe azacytydyny opiera się na wielu różnych procesach, w tym cytotoksyczności wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym oraz hipometylacji DNA. Efekty cytotoksyczne tej substancji mogą wynikać z różnych mechanizmów, obejmujących zahamowanie syntezy DNA, RNA i białek, wbudowywanie się do RNA i DNA oraz aktywację szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA.¹

Warto zauważyć, że komórki nieproliferujące są względnie niewrażliwe na działanie azacytydyny. Mechanizm działania leku obejmuje także włączenie azacytydyny do DNA, co powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, prowadzącą do hipometylacji DNA. Ten proces jest szczególnie istotny, ponieważ hipometylacja DNA nieprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej może prowadzić do ponownej ekspresji genów oraz przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu.²

Należy podkreślić, że względne znaczenie hipometylacji DNA dla efektów klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi działaniami azacytydyny, nie zostało jednoznacznie ustalone, co wskazuje na złożoność mechanizmów działania tego leku.³

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów z MDS, CMML i AML

Badanie fazy 3 u pacjentów z MDS, CMML i AML (20-30% blastów w szpiku)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny badano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym fazy 3 w grupach równoległych (AZA PH GL 2003 CL 001). W badaniu uczestniczyli dorośli pacjenci z: zespołami mielodysplastycznymi (MDS) o pośrednim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (IPSS), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów (RAEB), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (RAEB-T) oraz zmodyfikowaną przewlekłą białaczką mielomonocytową (mCMML) według klasyfikacji FAB.⁴ Należy zaznaczyć, że pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) według aktualnej klasyfikacji WHO są uznawani za pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML).

W badaniu porównywano leczenie azacytydyną w połączeniu z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC) (n=179) z konwencjonalnymi metodami leczenia (CCR). CCR składało się z samego BSC (n=105), cytarabiny w małych dawkach i BSC (n=49) lub standardowej chemioterapii indukcyjnej i BSC (n=25). Pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z trzech metod CCR przed randomizacją. Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia).⁵

Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania była całkowita przeżywalność. W analizie ITT (Intent to Treat) 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną wiązało się z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR. Różnica wynosiła 9,4 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Współczynnik dwuletniego czasu przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p < 0,0001).<sup data-drug="Azacitidine Eugia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizie ITT 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną było związane z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR, czyli różnica wynosiła 9,4 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Współczynnik dwuletniego czasu przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę vs. 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p 6

Korzyści odnośnie czasu przeżycia po podawaniu azacytydyny były zgodne, niezależnie od opcji leczenia CCR (samo BSC, cytarabina w małej dawce i BSC lub standardowa chemioterapia indukcyjna i BSC) zastosowanej w grupie kontrolnej. Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (< 65 lat, ≥ 65 lat i ≥ 75 lat).<sup data-drug="Azacitidine Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Korzyści odnośnie czasu przeżycia po podawaniu azacytydyny były zgodne, niezależnie od opcji leczenia CCR (samo BSC, cytarabina w małej dawce i BSC lub standardowa chemioterapia indukcyjna i BSC) zastosowanej w grupie kontrolnej. Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (7

Leczenie azacytydyną było związane z medianą czasu do zgonu lub transformacji w AML wynoszącą 13,0 miesięcy, w porównaniu z 7,6 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR; poprawa wynosiła 5,4 miesiąca z wartością p=0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank.⁸

Wpływ na cytopenie i zależność od przetoczeń

Leczenie azacytydyną było również związane ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i powiązanych z nimi objawów. Terapia ta prowadziła do zmniejszenia zapotrzebowania na przetoczenia czerwonych krwinek i płytek krwi. W grupie otrzymującej azacytydynę, spośród pacjentów zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% stało się niezależnych od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (statystycznie istotna (p < 0,0001) różnica wynosząca 33,6% [95% CI: 22,4; 44,6]).<sup data-drug="Azacitidine Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie azacytydyną było również związane ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i powiązanych z nimi objawów. Leczenie azacytydyną prowadziło do zmniejszenia zapotrzebowania na przetoczenia czerwonych krwinek i płytek krwi. W grupie otrzymującej azacytydynę, spośród pacjentów zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% pacjentów stało się niezależnych od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (statystycznie istotna (p 9

U pacjentów, którzy na początku byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i stali się niezależni od nich, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13 miesięcy.¹⁰

Ocena odpowiedzi na leczenie

Odpowiedź była oceniana zarówno przez badacza, jak i przez niezależną komisję rewizyjną (IRC). Odpowiedź ogółem (remisja całkowita [CR] + remisja częściowa [PR]) według ustaleń badacza wynosiła 29% w grupie otrzymującej azacytydynę i 12% w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0001). Odpowiedź ogółem (CR + PR) według ustaleń IRC w badaniu AZA PH GL 2003 CL 001 wynosiła 7% (12/179) w grupie otrzymującej azacytydynę, w porównaniu z 1% (2/179) w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0113).¹¹

Różnice między oceną odpowiedzi przez IRC i badacza wynikały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG), według których wymagana jest poprawa morfologii krwi obwodowej i utrzymanie poprawy przez co najmniej 56 dni. Korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej/częściowej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną.¹²

Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (p < 0,0001).<sup data-drug="Azacitidine Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (p 13

Odpowiedź cytogenetyczna

U pacjentów z jedną lub kilkoma nieprawidłowościami cytogenetycznymi na początku badania, procent pacjentów z większą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupie otrzymującej azacytydynę i w złożonej grupie leczonej CCR. Mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie istotnie (p = 0,0015) wyższa w grupie otrzymującej azacytydynę (34%) w porównaniu ze złożoną grupą leczoną CCR (10%).¹⁴

Skuteczność u dorosłych pacjentów w wieku ≥65 lat z AML (>30% blastów w szpiku)

Badanie fazy 3 AZA-AML-001

Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania azacytydyny oceniono w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy 3 z grupami równoległymi (AZA-AML-001), u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z nowo rozpoznaną pierwotną lub wtórną AML z >30% blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. ^{30% blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.”>15}

W badaniu porównywano azacytydynę z BSC (n=241) z CCR. CCR składało się z samego BSC (n=45), cytarabiny w małych dawkach z BSC (n=158) lub standardowej intensywnej chemioterapii złożonej z cytarabiny i antracykliny oraz BSC (n=44). Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia).¹⁶

W analizie ITT 488 pacjentów (241 otrzymujących azacytydynę oraz 247 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną było związane z medianą przeżywalności wynoszącą 10,4 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących CCR, czyli różnica wynosiła 3,8 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank (dwustronnie). Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03). Wskaźnik rocznego przeżycia wynosił 46,5% u pacjentów otrzymujących azacytydynę vs. 34,3% u pacjentów otrzymujących CCR.¹⁷

Model hazardu proporcjonalnego Cox’a dopasowany dla predefiniowanych na początku badania czynników prognostycznych określił wskaźnik ryzyka dla azacytydyny vs. CCR na poziomie 0,80 (95% CI: 0,66; 0,99; p = 0,0355), wskazując na statystycznie istotną korzyść z leczenia azacytydyną po uwzględnieniu czynników prognostycznych.¹⁸

Pomimo tego, że badanie nie dawało możliwości wykazania statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupą azacytydyny a wybranymi wstępnie grupami CCR, czas przeżycia pacjentów leczonych azacytydyną był dłuższy w porównaniu do wariantów CCR: wyłącznie BSC, cytarabiny w małych dawkach z BSC oraz porównywalny w przypadku zastosowania standardowej, intensywnej chemioterapii z BSC.¹⁹

Analiza podgrup demograficznych i klinicznych

We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach (wiek [<75 lat oraz ≥75 lat], płeć, rasa, wynik w skali ECOG [0, 1 lub 2], wyjściowe ryzyko cytogenetyczne [umiarkowane lub duże], region geograficzny, klasyfikacja AML wg WHO [w tym AML ze zmianami mielodysplastycznymi], początkowa liczba białych krwinek [≤5 x 10⁹/l lub >5 x 10⁹/l], początkowy odsetek blastów w szpiku [≤50% lub >50%] i MDS w wywiadzie) obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę.<sup data-drug="Azacitidine Eugia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach [wiek ( 5 x 10⁹/L), początkowy odsetek blastów w szpiku (≤ 50% lub > 50%) i MDS w wywiadzie] obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę.”>20

W kilku określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku <75 lat, u kobiet oraz u pacjentów rasy białej.<sup data-drug="Azacitidine Eugia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kilku określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku 21

Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna

Odpowiedzi hematologiczna oraz cytogenetyczna zostały podobnie ocenione przez badacza oraz IRC. Współczynnik odpowiedzi ogółem (remisja całkowita [CR] i remisja całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi [CRi]) określony przez IRC wynosił 27,8% w grupie otrzymującej azacytydynę oraz 25,1% w złożonej grupie CCR (p = 0,5384).²²

U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana czasu trwania remisji wynosiła 10,4 miesiąca (95% CI = 7,2; 15,2) u pacjentów otrzymujących azacytydynę oraz 12,3 miesiąca (95% CI = 9,0; 17,0) u pacjentów otrzymujących CCR. Co istotne, korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną w porównaniu do CCR.²³

Wpływ na przetoczenia krwi

Leczenie azacytydyną wpływało na poprawę wyników morfologii krwi obwodowej oraz prowadziło do zmniejszenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek i płytek krwi. W badaniu pacjenta określano jako zależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi na początku badania, jeśli miał jedno lub więcej przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu 56 dni (8 tygodni) przed randomizacją. Pacjenta określano jako niezależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w okresie leczenia, jeśli u pacjenta nie przeprowadzono żadnego przetoczenia czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu kolejnych 56 dni podczas okresu obserwacji.²⁴

Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 38,5% (95% CI = 31,1; 46,2) pacjentów stało się niezależnych od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 27,6% (95% CI = 20,9; 35,1) pacjentów w złożonej grupie CCR.²⁵ U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i stali się niezależni od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13,9 miesiąca, a nie została osiągnięta w grupie CCR.²⁶

Podobnie, spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń płytek krwi na początku badania, 40,6% (95% CI = 30,9; 50,8) stało się niezależnych od przetoczeń płytek krwi podczas okresu leczenia, w porównaniu z 29,3% (95% CI = 19,7; 40,4) pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR.²⁷ U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń płytek krwi i stali się niezależni od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń płytek krwi wynosiła 10,8 miesiąca w grupie otrzymującej azacytydynę oraz 19,2 miesiąca w grupie CCR.²⁸

Jakość życia

Zależna od zdrowia jakość życia (Health-Related Quality of Life, HRQoL) została oceniona za pomocą kwestionariusza European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). Dane dotyczące HRQoL mogą być analizowane dla części populacji objętej badaniem. Pomimo ograniczeń analizy, z dostępnych danych wynika, że pacjenci nie doświadczają znaczącego pogorszenia jakości życia podczas leczenia azacytydyną.²⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Badanie AZA-JMML-001

Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym metodą otwartej próby, mającym na celu ocenę farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa stosowania oraz aktywności azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznanym zaawansowanym MDS albo JMML (młodzieńcza białaczka mielomonocytowa). Głównym celem badania klinicznego była ocena wpływu azacytydyny na wskaźnik odpowiedzi w 28. dniu 3. cyklu.³⁰

W badaniu wzięło udział 28 pacjentów (z MDS, n=10; z JMML, n=18; wiek od 3 miesięcy do 15 lat; 71% płci męskiej), którzy otrzymywali azacytydynę podawaną dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. dziennie w dniach 1-7 w cyklach 28-dniowych przez co najmniej 3 cykle, a maksymalnie 6 cykli.³¹

W grupie MDS włączanie pacjentów zostało przerwane po włączeniu 10 pacjentów z powodu braku skuteczności; u tych pacjentów nie odnotowano żadnych potwierdzonych odpowiedzi.³²

Do grupy badanej z JMML włączono 18 pacjentów (13 z mutacjami somatycznymi w genie PTPN11, 3 w genie NRAS i 1 w genie KRAS oraz 1 z rozpoznaniem klinicznym nerwiakowłókniakowatości typu 1 [NF1]). Szesnastu pacjentów ukończyło 3 cykle leczenia, a 5 z nich ukończyło 6 cykli leczenia. Łącznie 11 pacjentów z JMML wykazywało odpowiedź kliniczną w 28. dniu 3. cyklu, a spośród tych 11 uczestników u 9 (50%) potwierdzono odpowiedź kliniczną (3 uczestników z potwierdzoną remisją całkowitą [cCR] i 6 uczestników z potwierdzoną remisją częściową [cPR]).³³

W kohorcie pacjentów z JMML leczonych azacytydyną u 7 (43,8%) pacjentów wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (liczba ≥ 100 × 10⁹/L), a 7 (43,8%) wymagało przetoczenia krwi podczas przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. U 17 z 18 pacjentów przeprowadzono następnie przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych.³⁴

Ze względu na schemat badania klinicznego (niewielka liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające) na jego podstawie nie można wnioskować o tym, czy stosowanie azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych powoduje poprawę wyników w zakresie przeżycia pacjentów z JMML.³⁵

Badanie AZA-AML-004

Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem fazy II oceniającym bezpieczeństwo stosowania, farmakodynamikę i skuteczność azacytydyny w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z nawrotem molekularnym AML po CR1 (pierwsza całkowita remisja).³⁶

Siedmiu pacjentom (mediana wieku 6,7 lat [zakres 2-12 lat]; 71,4% płci męskiej) podawano azacytydynę dożylnie w dawce 100 mg/m² raz na dobę w dniach 1-7 każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie 3 cykle.³⁷

U pięciu pacjentów przeprowadzono ocenę w celu wykrycia minimalnej choroby resztkowej (minimal residual disease, MRD) w dniu 84. U czterech pacjentów wystąpiła stabilizacja molekularna (n=3) albo poprawa molekularna (n=1), a u jednego pacjenta wystąpił nawrót kliniczny. Sześciu z siedmiu pacjentów (90% [95% CI = 0,4; 1,0]) leczonych azacytydyną poddano przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).³⁸

Z powodu małej liczebności próby w tym badaniu nie można określić skuteczności azacytydyny w leczeniu AML u dzieci i młodzieży.³⁹

Źródło: Opracowano na podstawie danych z badań klinicznych AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001.<sup data-drug="Azacitidine Eugia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizie ITT 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną było związane z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR, czyli różnica wynosiła 9,4 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Współczynnik dwuletniego czasu przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę vs. 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p 40 ⁴¹