Działania niepożądane
Azacytydyna

Działania niepożądane azacytydyny

Azacytydyna jest substancją stosowaną w leczeniu zespołów mielodysplastycznych (MDS), przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML) oraz ostrej białaczki szpikowej (AML). Jak każdy lek przeciwnowotworowy, azacytydyna może powodować szereg działań niepożądanych, które wymagają monitorowania i odpowiedniego postępowania medycznego. W niniejszym artykule szczegółowo omówiono profil bezpieczeństwa tego leku oraz najczęściej występujące działania niepożądane.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Działania niepożądane uznawane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podawaniem azacytydyny wystąpiły u 97% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych. Profil bezpieczeństwa został określony w kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) oraz badaniach wspomagających (CALGB 9221 oraz CALGB 8921).²

Profil bezpieczeństwa różni się nieco w zależności od populacji pacjentów:³

• Pacjenci z MDS, CMML i AML (20-30% blastów w szpiku)
• Pacjenci w wieku 65 lat lub starsi z AML z >30% blastów w szpiku

^{30% blastów w szpiku.”>4}

Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane

U pacjentów z MDS, CMML i AML (20-30% blastów w szpiku), najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są:

• Gorączka neutropeniczna (8,0%)
• Niedokrwistość (2,3%)
• Małopłytkowość (3,5%)
• Zakażenia, w tym posocznica neutropeniczna (0,8%) i zapalenie płuc (2,5%), niektóre ze skutkiem śmiertelnym
• Reakcje nadwrażliwości (0,25%)
• Zdarzenia krwotoczne, np. krwotok mózgowy (0,5%), krwotok żołądkowo-jelitowy (0,8%) oraz krwotok śródczaszkowy (0,5%)

⁵

U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych z AML z >30% blastów w szpiku, najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥10%) są:

• Gorączka neutropeniczna (25,0%)
• Zapalenie płuc (20,3%)
• Gorączka (10,6%)

Inne, rzadziej zgłaszane ciężkie działania niepożądane w tej grupie obejmują:

• Posocznicę (5,1%)
• Niedokrwistość (4,2%)
• Posocznicę neutropeniczną (3,0%)
• Zakażenie dróg moczowych (3,0%)
• Małopłytkowość (2,5%)
• Neutropenię (2,1%)
• Zapalenie tkanki łącznej (2,1%)
• Zawroty głowy (2,1%)
• Duszność (2,1%)

⁶

Najczęstsze działania niepożądane

Niezależnie od stopnia ciężkości, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były:

U pacjentów z MDS, CMML i AML (20-30% blastów w szpiku):

• Reakcje hematologiczne (71,4%), w tym małopłytkowość, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3.-4.)
• Zdarzenia żołądkowo-jelitowe (60,6%), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj stopnia 1.-2.)
• Reakcje w miejscu podania (77,1%, zazwyczaj stopnia 1.-2.)

⁷

U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych z AML z >30% blastów w szpiku, najczęściej zgłaszanymi (≥30%) działaniami niepożądanymi były:

• Zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zaparcia (41,9%), nudności (39,8%) oraz biegunka (36,9%) (zazwyczaj stopnia 1.-2.)
• Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym gorączka (37,7%, zazwyczaj stopnia 1.-2.)
• Zdarzenia hematologiczne, w tym gorączka neutropeniczna (32,2%) oraz neutropenia (30,1%, zazwyczaj stopnia 3.-4.)

⁸

Szczegółowy opis działań niepożądanych

Hematologiczne działania niepożądane

Mielosupresja jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych podczas leczenia azacytydyną. Najczęściej zgłaszane (≥10%) hematologiczne działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną obejmują: niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenię, gorączkę neutropeniczną i leukopenię, które były zazwyczaj stopnia 3. lub 4.⁹

Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń jest większe podczas pierwszych 2 cykli leczenia, po czym u pacjentów z przywróconą czynnością układu krwiotwórczego występują one z mniejszą częstością. W przypadku większości hematologicznych działań niepożądanych stosuje się:

• Rutynowe kontrole pełnej morfologii krwi
• Opóźnienie podania azacytydyny w następnym cyklu
• Profilaktyczne podanie antybiotyków
• W razie potrzeby wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w neutropenii
• Przetoczenia krwi w niedokrwistości lub małopłytkowości

¹⁰

Zakażenia

Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażeń. U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie działania niepożądane, takie jak posocznica, w tym posocznica neutropeniczna i zapalenie płuc, niektóre ze skutkiem śmiertelnym.¹¹

Zakażenia można leczyć, stosując leki przeciwzakaźne oraz wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w przypadku neutropenii.¹²

Krwawienia

U pacjentów otrzymujących azacytydynę może wystąpić krwawienie. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, takie jak krwotok żołądkowo-jelitowy i krwotok śródczaszkowy.¹³

Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w szczególności pacjentów z istniejącą uprzednio bądź związaną z leczeniem małopłytkowością.¹⁴

Nadwrażliwość

U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. W przypadku wystąpienia reakcji rzekomoanafilaktycznej należy natychmiast przerwać stosowanie azacytydyny i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.¹⁵

Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej

Większość działań niepożądanych dotyczących skóry i tkanki podskórnej była związana z miejscem podania. Żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania leczenia azacytydyną ani do zmniejszenia dawki azacytydyny w badaniach głównych.¹⁶

Większość działań niepożądanych wystąpiła podczas pierwszych 2 cykli leczenia i zwykle zmniejszała się w kolejnych cyklach. Działania niepożądane dotyczące tkanki podskórnej, takie jak wysypka/stan zapalny/świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, rumień i zmiany skórne, mogą wymagać równoczesnego zastosowania produktów leczniczych, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).¹⁷

Te reakcje skórne należy odróżnić od zakażeń tkanek miękkich, występujących czasami w miejscu wstrzyknięcia. Po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu zgłaszano występowanie zakażeń tkanek miękkich, w tym zapalenia tkanki łącznej i martwiczego zapalenia powięzi, w rzadkich przypadkach prowadzących do zgonu.¹⁸

Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit związane z leczeniem azacytydyną obejmowały zaparcia, biegunkę, nudności i wymioty.¹⁹

Te działania niepożądane leczono objawowo:

• Lekami przeciwwymiotnymi w przypadku nudności i wymiotów
• Lekami przeciwbiegunkowymi w przypadku biegunki
• Lekami przeczyszczającymi i/lub środkami zmiękczającymi stolec w przypadku zaparć

²⁰

Działania niepożądane dotyczące nerek

U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy oraz krwiomoczu, aż po nerkową kwasicę cewkową, niewydolność nerek i zgon.²¹

Działania niepożądane dotyczące wątroby

U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, postępującej śpiączki wątrobowej i przypadki zgonu podczas leczenia azacytydyną.²²

Zdarzenia dotyczące serca

Dane z badania klinicznego umożliwiającego włączenie pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub chorobą płuc w wywiadzie wykazały zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca u pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML) leczonych azacytydyną.²³

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych z azacytydyną (AZA-JMML-001 oraz AZA-AML-004) uczestniczyła ograniczona liczba dzieci i młodzieży. Ogólny profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w populacji osób dorosłych.²⁴

Zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną, pochodzące z głównych badań klinicznych dotyczących MDS i AML oraz z obserwacji po wprowadzeniu produktów zawierających azacytydynę do obrotu, wraz z częstością ich występowania.

* = zgłaszano rzadkie przypadki zakończone zgonem

²⁵

Niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Poważne powikłania hematologiczne

Mielosupresja jest głównym zagrożeniem wynikającym z leczenia azacytydyną, prowadzącym do neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Skutki te mogą być szczególnie niebezpieczne, ponieważ:

• Neutropenia znacząco zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń, które mogą prowadzić do wstrząsu septycznego i zgonu
• Małopłytkowość może prowadzić do ciężkich krwawień, w tym krwotoków śródczaszkowych i żołądkowo-jelitowych, które mogą zagrażać życiu
• Niedokrwistość może pogorszyć stan pacjentów z istniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi

²⁶

Zakażenia zagrażające życiu

Występowanie ciężkiej neutropenii zwiększa ryzyko poważnych zakażeń, w tym:

• Posocznica i posocznica neutropeniczna, które mogą prowadzić do wstrząsu septycznego i niewydolności wielonarządowej
• Zapalenie płuc, które może prowadzić do niewydolności oddechowej
• Martwicze zapalenie powięzi – rzadkie, ale szczególnie niebezpieczne zakażenie tkanek miękkich, które może szybko prowadzić do zgonu

²⁷

Powikłania narządowe

Podczas leczenia azacytydyną mogą wystąpić poważne powikłania związane z funkcjonowaniem ważnych narządów:

• Niewydolność nerek – możliwe jest pogorszenie funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności tego narządu
• Niewydolność wątroby – szczególnie u pacjentów z rozległą chorobą nowotworową z przerzutami może dojść do postępującej niewydolności wątroby, śpiączki wątrobowej i zgonu
• Powikłania sercowo-naczyniowe – u pacjentów z wcześniejszą chorobą sercowo-naczyniową może wystąpić zwiększone ryzyko zdarzeń sercowych

²⁸

Reakcje nadwrażliwości

Choć występują rzadko, reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje rzekomoanafilaktyczne, mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie życia wymagające natychmiastowej interwencji medycznej.²⁹

Ze względu na poważne ryzyko związane z działaniami niepożądanymi azacytydyny, leczenie powinno być prowadzone przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej, z możliwością ścisłego monitorowania pacjenta i natychmiastowej reakcji na potencjalne powikłania.