Właściwości farmakodynamiczne
Alteplaza

Właściwości farmakodynamiczne alteplazy

Alteplaza jest substancją aktywną produktów leczniczych Actilyse, należącą do grupy farmakoterapeutycznej środków przeciwzakrzepowych (kod ATC: B01AD02). Jest to glikoproteina produkowana metodą biotechnologii, z wykorzystaniem techniki rekombinacji DNA w komórkach jajowych chomików chińskich. Specyficzna aktywność wewnętrznego wzorca roboczego alteplazy wynosi 580000 j.m./mg, a wartość ta została potwierdzona poprzez odniesienie do drugiego międzynarodowego wzorca WHO dla t-PA. Specyficzna aktywność alteplazy mieści się w zakresie od 522000 j.m./mg do 696000 j.m./mg.^{1 2}

Mechanizm działania

Alteplaza, będąca ludzkim aktywatorem plazminogenu, bezpośrednio aktywuje plazminogen do plazminy. Po podaniu dożylnym pozostaje ona stosunkowo nieaktywna w układzie krążenia. Jej aktywacja następuje po połączeniu się z włóknikiem, co zapoczątkowuje przemianę plazminogenu w plazminę, powodując rozpuszczenie skrzepliny.^{3 4}

Działanie farmakodynamiczne

Względne powinowactwo alteplazy do fibryny powoduje, że w dawce 100 mg umiarkowanie zmniejsza stężenie krążącego fibrynogenu do około 60% po 4 godzinach, a następnie stężenie to zwiększa się do ponad 80% po 24 godzinach. Stężenie plazminogenu i alfa-2-antyplazminy ulega obniżeniu do odpowiednio około 20% i 35% po 4 godzinach, po czym zwiększa się do ponad 80% po 24 godzinach. Należy podkreślić, że wyraźne i długotrwałe zmniejszenie stężenia krążącego fibrynogenu występuje jedynie u nielicznych pacjentów.^{5 6}

Skuteczność kliniczna alteplazy w różnych wskazaniach

Świeży zawał mięśnia sercowego

W badaniu GUSTO, obejmującym ponad 40 000 pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego, podanie 100 mg Actilyse w czasie 90 minut, z jednoczesnym zastosowaniem dożylnego wlewu heparyny, powodowało zmniejszenie śmiertelności 30-dniowej do 6,3%. Wynik ten był lepszy w porównaniu do pacjentów leczonych połączeniem streptokinazy (1,5 miliona j.m. podawanej przez 60 minut) i heparyny podawanej podskórnie lub dożylnie, u których śmiertelność wyniosła 7,3%.^{7 8}

Istotnym wskaźnikiem skuteczności leczenia w zawale mięśnia sercowego jest drożność naczynia odpowiedzialnego za zawał. W badaniach klinicznych wykazano, że stopień drożności tego naczynia był wyższy w 60 i 90 minucie od rozpoczęcia leczenia u pacjentów otrzymujących Actilyse, niż u pacjentów leczonych streptokinazą. Nie zanotowano różnic w stopniu drożności naczyń w 180 minucie i później.^{9 10}

Należy podkreślić, że śmiertelność 30-dniowa u pacjentów leczonych alteplazą była niższa niż w przypadku pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii trombolitycznej.^{11 12} Dodatkowo zaobserwowano, że u pacjentów leczonych alteplazą nastąpiło zmniejszenie uwalniania dehydrogenazy alfa-hydroksymaślanowej (HBDH), a ogólna czynność komór oraz odcinkowa kurczliwość ściany komory były mniej zaburzone w porównaniu do pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia trombolitycznego.¹³

Badanie LATE (kontrolowane placebo) wykazało, że podanie 100 mg alteplazy w ciągu 3 godzin skutkowało zmniejszeniem śmiertelności 30-dniowej w porównaniu do grupy placebo u pacjentów otrzymujących leczenie w ciągu 6-12 godzin po wystąpieniu objawów. Co ważne, w przypadkach wystąpienia wyraźnych objawów zawału mięśnia sercowego, rozpoczęcie leczenia nawet w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów może nadal przynosić korzyści kliniczne.^{14 15}

Ostra masywna zatorowość płucna

U pacjentów z masową zatorowością płucną i niestabilnością hemodynamiczną leczenie trombolityczne z użyciem Actilyse prowadziło do szybkiego zmniejszenia wielkości zakrzepów oraz redukcji ciśnienia w tętnicy płucnej. Należy zaznaczyć, że dane dotyczące śmiertelności w tym wskazaniu nie są dostępne.^{16 17}

Ostry udar niedokrwienny

Skuteczność alteplazy w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych. W dwóch prowadzonych w USA badaniach (NINDS A/B) zaobserwowano, że znacząco większy odsetek pacjentów uzyskał korzystny wynik leczenia (brak lub niewielka niesprawność) w grupie alteplazy względem grupy placebo.^{18 19}

Badanie ECASS III, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione, przeprowadzone w Europie z udziałem pacjentów z ostrym udarem w oknie czasowym od 3 do 4,5 godziny, potwierdziło korzystny efekt alteplazy. Pierwszorzędowym punktem końcowym była niesprawność w 90. dniu, oceniana jako korzystny (wynik w zmodyfikowanej skali Rankin’a mRS 0 do 1) lub niekorzystny (mRS 2 do 6) wynik leczenia. Wśród 821 pacjentów poddanych randomizacji (418 do grupy alteplazy i 403 do grupy placebo), większy odsetek osiągnął korzystny wynik leczenia w grupie alteplazy (52,4%) niż w grupie placebo (45,2%; iloraz szans [OR] 1,34; 95% CI 1,02-1,76; p=0,038).^{20 21}

Należy jednak zauważyć, że zapadalność dla wszystkich krwawień do mózgu/objawowych krwawień do mózgu (ICH/SICH) była wyższa w grupie, w której stosowano alteplazę niż w grupie placebo (jakiekolwiek ICH 27,0% vs 17,6%, p=0,0012; SICH wg definicji ECASS III 2,4% vs 0,2%, p=0,008). Śmiertelność była niska i nie różniła się istotnie pomiędzy grupą alteplazy (7,7%) i placebo (8,4%; p=0,681).^{22 23}

Analiza podgrup w badaniu ECASS III potwierdziła, że późniejsze rozpoczęcie leczenia (stroke onset time to start of treatment, OTT) jest związane ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności i objawowego krwawienia śródczaszkowego. Wyniki badania wskazują na pozytywny wynik analizy łącznej korzyści klinicznych dla Actilyse w przedziale od 3 do 4,5 godziny, podczas gdy dane zbiorcze wskazują, że analiza łączna korzyści klinicznych nie jest już korzystna dla alteplazy w przedziale po 4,5 godzinie.^{24 25}

Bezpieczeństwo i skuteczność Actilyse w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

Rejestr SITS-ISTR (The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry) dostarczył danych obserwacyjnych na temat bezpieczeństwa i skuteczności Actilyse w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego z rozpoczęciem leczenia w czasie do 4,5 godzin od wystąpienia objawów. W tym badaniu porównano dane bezpieczeństwa dla 21 566 pacjentów leczonych w przedziale 0-3 godzin z danymi 2 376 pacjentów leczonych w przedziale 3-4,5 godziny po wystąpieniu udaru.^{26 27}

Zapadalność dla objawowego krwawienia śródczaszkowego (zgodnie z definicją NINDS) była nieznacznie wyższa w grupie, w której rozpoczęto leczenie w okresie od 3 do 4,5 godziny (7,4%) niż w grupie, w której leczenie rozpoczęto do 3 godzin (7,1%; skorygowany iloraz szans 95%CI: 1,18 (0,99-1,41, p=0,06). Śmiertelność po 3 miesiącach była podobna w obu grupach: 12,0% dla leczenia w okresie 3-4,5 godziny i 12,3% dla leczenia w okresie 0-3 godzin, nieskorygowany iloraz szans (OR) 0,97 (95% CI: 0,84-1,13, p=0,70), skorygowany iloraz szans 1,26 (95% CI: 1,07-1,49, p=0,005).^{28 29}

Wyniki badania obserwacyjnego SITS potwierdzają obserwacje z badań klinicznych dotyczących czasu rozpoczęcia leczenia (stroke onset time to start of treatment, OTT) jako ważnego czynnika prognostycznego w przypadku leczenia ostrego udaru z użyciem alteplazy.^{30 31}

Stosowanie alteplazy u pacjentów w podeszłym wieku

W celu oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania alteplazy u pacjentów w wieku powyżej 80 lat wykorzystano metaanalizy skorygowanych danych indywidualnych 6 756 pacjentów, w tym osób w wieku powyżej 80 lat, z dziewięciu randomizowanych badań porównujących alteplazę z placebo lub niezaślepioną kontrolą. ^{80 lat wykorzystano metaanalizy skorygowanych danych indywidualnych 6 756 pacjentów, w tym osób w wieku > 80 lat w dziewięciu randomizowanych badaniach porównujących alteplazę z placebo lub niezaślepioną kontrolą.”>32 80 lat wykorzystano metaanalizy skorygowanych danych indywidualnych 6 756 pacjentów, w tym osób w wieku > 80 lat w dziewięciu randomizowanych badaniach porównujących alteplazę z placebo lub niezaślepioną kontrolą.”>33}

Metaanaliza wykazała, że efekt leczenia alteplazą był podobny zarówno u pacjentów w wieku 80 lat i młodszych, jak i u tych w wieku powyżej 80 lat:

• Pacjenci ≤80 lat (średnie opóźnienie wdrożenia leczenia 4,1 godziny): 990/2 512 (39%) pacjentów leczonych alteplazą w porównaniu z 853/2 515 (34%) w grupie kontrolnej osiągnęło zadowalający wynik leczenia udaru w dniu 90/180; iloraz szans (OR) 1,25; 95% CI 1,10-1,42
• Pacjenci >80 lat (średnie opóźnienie wdrożenia leczenia 3,7 godziny): 155/879 (18%) pacjentów leczonych alteplazą w porównaniu z 112/850 (13%) w grupie kontrolnej osiągnęło zadowalający wynik leczenia udaru; iloraz szans (OR) 1,56; 95% CI 1,17-2,08

^{34 35}

U pacjentów w wieku powyżej 80 lat leczonych alteplazą zaobserwowano:

• W czasie ≤3 godziny: zadowalający wynik leczenia udaru u 55/302 (18,2%) pacjentów vs 30/264 (11,4%) w grupie kontrolnej; OR 1,86; 95% CI 1,1-3,13
• W czasie 3-4,5 godziny: zadowalający wynik leczenia udaru u 58/342 (17,0%) pacjentów vs 50/364 (13,7%) w grupie kontrolnej; OR 1,36; 95% CI 0,87-2,14

^{36 37}

Dodatkowa metaanaliza, obejmująca kohortę pacjentów spełniających kryteria określone w zatwierdzonej Europejskiej Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL), ale bez ograniczeń wiekowych, wykazała, że prawdopodobieństwo zadowalającego wyniku leczenia udaru (mRS 0-1 w dniu 90/180) było wyższe dla leczenia rozpoczętego do 4,5 godziny od wystąpienia udaru, z większą korzyścią w przypadku wcześniejszego wdrożenia leczenia (wartość p dla interakcji 0,0203) i było niezależne od wieku (wartość p = 0,7383).^{38 39}

Ryzyko krwawień u pacjentów leczonych alteplazą

Analiza danych bezpieczeństwa wykazała, że krwotok miąższowy typu 2 w ciągu 7 dni wystąpił u 231/3 391 (6,8%) pacjentów w grupie alteplazy w porównaniu do 44/3 365 (1,3%) pacjentów w grupie kontrolnej (OR 5,55; 95% CI 4,01-7,70). Krwotok miąższowy typu 2 ze skutkiem śmiertelnym w ciągu 7 dni wystąpił u 91 (2,7%) pacjentów w grupie alteplazy w porównaniu do 13 (0,4%) pacjentów w grupie kontrolnej (OR 7,14; 95% CI 3,98-12,79).^{40 41}

U pacjentów w wieku powyżej 80 lat leczonych alteplazą krwotok śródczaszkowy ze skutkiem śmiertelnym wystąpił w ciągu 7 dni u 32/879 (3,6%) pacjentów w porównaniu z 4/850 (0,5%) w grupie kontrolnej (OR 7,95; 95% CI 2,79-22,60).^{42 43}

Badanie SITS-ISTR obejmujące łącznie 8 658 pacjentów w wieku powyżej 80 lat leczonych w czasie poniżej 4,5 godziny od wystąpienia udaru wykazało, że: ^{80 lat w badaniu SITS-ISTR leczonych w czasie 3 do 4,5 godziny od wystąpienia udaru mózgu porównano z danymi 6 501 pacjentów leczonych w czasie 44 80 lat w badaniu SITS-ISTR leczonych w czasie 3 do 4,5 godziny od wystąpienia udaru mózgu porównano z danymi 6 501 pacjentów leczonych w czasie 45}

^{46 47}

Pacjenci z ostrym udarem niedokrwiennym w wieku powyżej 80 lat są bardziej narażeni na złe wyniki leczenia ze względu na wiek i wyższą wyjściową punktację w skali NIHSS. Jednakże leczenie alteplazą u tych pacjentów zwiększa częstość występowania zadowalającego wyniku leczenia udaru (wynik 0-1 w skali mRS) po 90/180 dniach, bez wzrostu śmiertelności 90-dniowej w porównaniu z nieleczonymi pacjentami w tej grupie wiekowej z ostrym udarem niedokrwiennym. ^{80 lat są bardziej narażeni na złe wyniki leczenia ze względu na wiek i wyższą wyjściową punktację w skali NIHSS. Leczenie alteplazą u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym w wieku > 80 lat zwiększa częstość występowania zadawalającego wyniku leczenia udaru (wynik 0-1 w skali mRS) po 90/180 dniach, bez wzrostu śmiertelności 90-dniowej w porównaniu z nieleczonymi pacjentami w wieku powyżej 80 lat z ostrym udarem niedokrwiennym.”>48 80 lat są bardziej narażeni na złe wyniki leczenia ze względu na wiek i wyższą wyjściową punktację w skali NIHSS. Leczenie alteplazą u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym w wieku > 80 lat zwiększa częstość występowania zadawalającego wyniku leczenia udaru (wynik 0-1 w skali mRS) po 90/180 dniach, bez wzrostu śmiertelności 90-dniowej w porównaniu z nieleczonymi pacjentami w wieku powyżej 80 lat z ostrym udarem niedokrwiennym.”>49}

Ryzyko wystąpienia objawowego krwawienia śródczaszkowego (SICH) u pacjentów w wieku powyżej 80 lat z ostrym udarem niedokrwiennym leczonych alteplazą jest podobnie zwiększone jak u młodszych pacjentów.^{50 51}