Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Akarboza

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania akarbozy

Akarboza, jako substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, została poddana szeregu badań przedklinicznych oceniających jej bezpieczeństwo. Dane niekliniczne, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksyczności reprodukcyjnej i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi, poza efektami opisanymi szczegółowo poniżej.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej akarbozy przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, psy), stosując zarówno podanie doustne, jak i dożylne. Wyniki tych badań wskazują na wyjątkowo niską toksyczność akarbozy.²

³

Na podstawie powyższych wyników akarbozę można określić jako substancję praktycznie nietoksyczną po podaniu pojedynczej dawki doustnej. Nawet po zastosowaniu ekstremalnie wysokiej dawki 10 g/kg masy ciała nie można było określić wartości LD50. Co istotne, u badanych gatunków zwierząt nie zaobserwowano żadnych objawów zatrucia w zakresie testowanych dawek. Substancja wykazuje również bardzo niską toksyczność po podaniu dożylnym.⁴

Toksyczność podostra

Badania tolerancji akarbozy prowadzono przez okres 3 miesięcy na modelach zwierzęcych obejmujących szczury i psy. U szczurów testowano dawki doustne w zakresie 50-450 mg/kg masy ciała. Wszystkie badane parametry hematologiczne oraz biochemiczne pozostały niezmienione w porównaniu z grupą kontrolną, która nie otrzymywała akarbozy. Późniejsze badania histopatologiczne również nie wykazały żadnych uszkodzeń narządów wewnętrznych po zastosowaniu którejkolwiek z badanych dawek.⁵

U psów również badano dawki doustne w zakresie 50-450 mg/kg masy ciała. Badanie miało na celu określenie wpływu akarbozy na masę ciała, aktywność α-amylazy w osoczu oraz stężenie mocznika we krwi w porównaniu z grupą kontrolną. We wszystkich badanych grupach zaobserwowano wpływ akarbozy na masę ciała zwierząt. W grupie otrzymującej stałą ilość pokarmu 350 g/dobę wystąpił znaczący spadek średniej masy ciała podczas pierwszych 4 tygodni badania. Po zwiększeniu ilości pokarmu do 500 g/dobę w piątym tygodniu badania, masa ciała zwierząt ustabilizowała się.⁶

Obserwowane zmiany masy ciała wywoływane przez akarbozę w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne należy interpretować jako przejaw zwiększonej aktywności farmakodynamicznej badanej substancji, wynikającej z zachwiania równowagi izokalorycznej (utrata węglowodanów), a nie jako odzwierciedlenie toksycznego wpływu substancji. Niewielkie zwiększenie stężenia mocznika w osoczu również należy traktować jako pośredni skutek leczenia, wynikający ze stanu katabolicznego związanego z utratą masy ciała. Obniżona aktywność α-amylazy może być interpretowana jako objaw wzmożonej aktywności farmakodynamicznej leku.⁷

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na szczurach, psach i chomikach, przy czym czas trwania leczenia wynosił odpowiednio 24, 12 miesięcy i 80 tygodni. Badania te miały na celu nie tylko określenie uszkodzeń spowodowanych długotrwałym przyjmowaniem akarbozy, lecz także zbadanie potencjalnego działania karcynogennego substancji.⁸

Zauważono, że znacząco zmniejszony przyrost masy ciała u szczurów i psów po wielokrotnym podaniu akarbozy można uznać za efekt farmakodynamiczny (utrata węglowodanów). Co istotne, temu efektowi można było przeciwdziałać poprzez zwiększenie ilości pożywienia lub suplementację glukozy.⁹

Badania karcynogenności

W celu zbadania potencjalnych właściwości karcynogennych akarbozy przeprowadzono szereg szczegółowych badań na różnych modelach zwierzęcych:¹⁰

Badania na szczurach Sprague-Dawley

Szczurom rasy Sprague-Dawley podawano 4500 ppm akarbozy w karmie przez 24-26 miesięcy. Podawanie leku w pokarmie spowodowało stan znacznego niedożywienia. W badaniu tym, w porównaniu do grupy kontrolnej, stwierdzono wystąpienie w sposób zależny od dawki guzów w obrębie miąższu nerek (gruczolak, rak nadnerczy), podczas gdy całkowita częstość występowania guzów (szczególnie guzów hormonozależnych) zmniejszyła się.¹¹

W celu ochrony przed niedożywieniem, w następnych badaniach zwierzętom podawano dodatkowo glukozę. Przy dawce 4500 ppm akarbozy i dodatkowym podawaniu glukozy, masa ciała była niższa o 10% w porównaniu z grupą kontrolną. W tej sytuacji nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania guzów nerek.¹²

Gdy badanie powtórzono bez dodatkowego podawania glukozy przez 26 miesięcy, zaobserwowano wzrost występowania łagodnych guzów z komórek Leydiga w jądrach. We wszystkich grupach otrzymujących dodatkowo glukozę, wartości glukozy były – niekiedy patologicznie – podwyższone (cukrzyca pokarmowa przy podawaniu dużych ilości glukozy).¹³

Podczas podawania akarbozy przez sondę żołądkową masa ciała pozostawała w normalnym zakresie i przy tak zaplanowanym badaniu nie dochodziło do zwiększonej aktywności farmakodynamicznej. W tym przypadku nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania guzów.¹⁴

Badania na szczurach Wistar

Szczurom rasy Wistar podawano 0-4500 ppm akarbozy przez 30 miesięcy w pokarmie lub przez sondę żołądkową. Podawanie akarbozy w pokarmie nie spowodowało wyraźnego spadku masy ciała. Przy podawaniu dawki 500 ppm zaobserwowano powiększenie kątnicy (jelita ślepego). Całkowita częstość występowania guzów zmniejszyła się, a żadne dane nie wskazywały na jakikolwiek wzrost częstości ich występowania.¹⁵

Badania na chomikach

Chomikom podawano od 0-4000 ppm akarbozy w pokarmie przez ponad 80 tygodni, z dodatkowym podawaniem glukozy lub bez. Podwyższone stężenie glukozy we krwi stwierdzono w grupie zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę. Częstość występowania guzów nie zwiększyła się.¹⁶

Wnioski z badań karcynogenności

Badania karcynogenności akarbozy na szczurach rasy Sprague-Dawley, szczurach Wistar i chomikach dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa substancji. Zaobserwowano, że jeśli niedożywienie spowodowane akarbozą nie zostało skorygowane, występowała zwiększona częstość nowotworów w niektórych tkankach (nerki, jądra). Co niezwykle istotne, nie zaobserwowano wzrostu wskaźnika guzów, jeśli przyrost masy ciała utrzymywał się w normie dzięki dostosowaniu diety lub suplementacji glukozy.¹⁷

Dane te wskazują, że ewentualne działanie karcynogenne akarbozy nie jest bezpośrednim efektem toksycznym substancji, lecz pośrednim skutkiem niedożywienia, które można skutecznie kontrolować poprzez odpowiednie dostosowanie diety. Jest to istotna informacja z perspektywy klinicznej, ponieważ u pacjentów przyjmujących akarbozę jako lek przeciwcukrzycowy nie występuje mechanizm prowadzący do niedożywienia, który zaobserwowano w badaniach na zwierzętach przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne.

Podsumowanie danych o bezpieczeństwie

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania akarbozy wskazuje na dobry profil bezpieczeństwa tej substancji. Akarboza charakteryzuje się bardzo niską toksycznością ostrą, zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. W badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej główne obserwowane efekty były związane z farmakodynamicznym działaniem substancji (hamowanie trawienia węglowodanów), a nie z bezpośrednim działaniem toksycznym.

Badania karcynogenności wykazały, że potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów jest związane z niedożywieniem wywołanym przez duże dawki akarbozy, a nie z bezpośrednim efektem genotoksycznym czy karcynogennym. Co istotne, przy odpowiedniej podaży kalorii lub suplementacji glukozy nie obserwowano zwiększonej częstości występowania nowotworów.

Przedstawione dane przedkliniczne stanowią solidną podstawę dla uznania akarbozy za substancję o korzystnym profilu bezpieczeństwa w zastosowaniu klinicznym, przy zachowaniu odpowiednich dawek terapeutycznych i monitorowaniu stanu odżywienia pacjentów.