Właściwości farmakodynamiczne
Acyklowir

Mechanizm działania acyklowiru

Acyklowir jest syntetycznym analogiem nukleozydu purynowego, który w warunkach in vitro i in vivo hamuje namnażanie się wirusów typu herpes. Substancja ta wykazuje działanie przeciwwirusowe wobec szeregu patogenów, przy czym skuteczność kliniczna różni się w zależności od typu wirusa.¹

Spektrum aktywności przeciwwirusowej

W hodowlach komórkowych acyklowir wykazuje najsilniejsze działanie przeciwwirusowe na wirusa HSV-1, a następnie (według malejącej aktywności) na wirusa HSV-2, VZV, EBV oraz CMV.² Skuteczność kliniczna ściśle koreluje z tym spektrum aktywności – acyklowir jest najbardziej efektywny w leczeniu zakażeń wirusem HSV-1, nieco mniej w przypadku HSV-2, a jeszcze mniejszą skuteczność wykazuje w zakażeniach wirusem VZV.³

W oparciu o dane z badań in vitro, można sklasyfikować wrażliwość poszczególnych wirusów na acyklowir:⁴

• Bardzo wrażliwe: wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1, HSV-2), wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
• Wrażliwe: wirus Epsteina-Barr (EBV)
• Częściowo wrażliwe i oporne: wirus cytomegalii (CMV)
• Oporne: wirusy RNA, adenowirusy, pokswirusy

⁴

Selektywność działania

Hamujące działanie acyklowiru na wirusy HSV-1, HSV-2, VZV i EBV jest wysoce wybiórcze. Acyklowir nie stanowi substratu enzymu kinazy tymidynowej (TK) w zdrowych, niezakażonych komórkach, dlatego jego toksyczność w odniesieniu do komórek ssaków jako gospodarzy jest niewielka.⁵ Ta selektywność wynika z różnicy w powinowactwie acyklowiru do kinazy tymidynowej pochodzenia wirusowego i komórkowego. W przypadku niektórych preparatów podkreśla się, że powinowactwo acyklowiru do kinazy tymidynowej produkowanej przez prawidłowe komórki jest około 200 razy mniejsze niż powinowactwo do kinazy tymidynowej indukowanej przez wirusa opryszczki pospolitej (HSV).⁶

Biosynteza aktywnej formy acyklowiru

Acyklowir działa jako prolek, który wymaga aktywacji w komórkach zakażonych wirusem. Proces ten przebiega wieloetapowo i wymaga zarówno wirusowych, jak i komórkowych enzymów.⁷

Fosforylacja do trifosforanu acyklowiru

Proces aktywacji acyklowiru przebiega w następujących etapach:⁸

1. Monofosforylacja – kluczowy etap selektywności. Kinaza tymidynowa (TK) kodowana przez wirusy HSV, VZV i EBV przekształca acyklowir do monofosforanu acyklowiru. Ten etap jest możliwy tylko w komórkach zakażonych wirusem.
2. Difosforylacja – monofosforan acyklowiru jest następnie przekształcany do difosforanu acyklowiru przez enzymy komórkowe.
3. Trifosforylacja – ostatecznie difosforan acyklowiru jest przekształcany do trifosforanu acyklowiru, który stanowi właściwą, aktywną formę leku.

Trifosforan acyklowiru jest formą biologicznie aktywną, która działa jako substrat wirusowej polimerazy DNA.⁹ Ta aktywacja i akumulacja aktywnej formy acyklowiru zachodzi selektywnie w komórkach zakażonych wirusem, co w znaczący sposób ogranicza toksyczność leku dla zdrowych komórek.¹⁰

Mechanizm hamowania replikacji wirusowej

Acyklowir wykazuje złożony mechanizm hamowania replikacji wirusowej, który można podzielić na kilka kluczowych etapów.¹¹

Interakcja z wirusową polimerazą DNA

Trifosforan acyklowiru, aktywna forma leku, działa w dwojaki sposób:¹²

• Stanowi substrat dla wirusowej polimerazy DNA
• Działa jako inhibitor tego enzymu

¹³

Trifosforan acyklowiru konkuruje z naturalnym substratem polimerazy DNA – guanozyną. Przyłącza się do polimerazy DNA wirusa HSV kompetencyjnie wobec guanozyny, po czym zostaje wbudowany w łańcuch DNA wirusa.¹⁴

Przerwanie syntezy łańcucha DNA

Po wbudowaniu trifosforanu acyklowiru do łańcucha DNA wirusa, następuje zatrzymanie jego dalszej syntezy. W cząsteczce acyklowiru brakuje grupy 3′-hydroksylowej, która jest niezbędna do utworzenia wiązania z kolejnym nukleotydem w procesie wydłużania łańcucha DNA.¹⁵ W rezultacie dochodzi do przerwania syntezy łańcucha DNA wirusa, co uniemożliwia jego dalszą replikację.¹⁶

Istotnym aspektem działania acyklowiru jest to, że hamuje on selektywnie replikację wirusa bez zakłócania normalnych procesów metabolicznych komórek gospodarza.¹⁷

Skuteczność w badaniach klinicznych

Skuteczność acyklowiru została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, szczególnie w leczeniu nawrotowej opryszczki wargowej i twarzy.

Leczenie opryszczki miejscowej

W przypadku postaci miejscowych (kremy, żele), przeprowadzono dwa wieloośrodkowe randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą, w których uczestniczyło 1385 pacjentów leczonych przez 4 dni na nawrotową opryszczkę wargową i twarzy. Wyniki tych badań wykazały:<sup data-drug="Zovirax Intensive" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono dwa wieloośrodkowe, randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą, w których uczestniczyło 1385 pacjentów leczonych przez 4 dni na nawrotową opryszczkę wargową i twarzy. Na podstawie zbiorczej analizy danych zebranych z dwóch badań, potwierdzony przez lekarza klinicystę średni czas od rozpoczęcia leczenia do zagojenia się zmian (czas leczenia opryszczki) wynosił 4,6 dni przy użyciu kremu Zovirax Intensive i 5,0 dni przy użyciu placebo (p 18

• Potwierdzony przez lekarza klinicystę średni czas od rozpoczęcia leczenia do zagojenia się zmian (czas leczenia opryszczki) wynosił 4,6 dni przy użyciu acyklowiru w postaci kremu i 5,0 dni przy użyciu placebo (p <0,001)
• Potwierdzony przez lekarza klinicystę średni czas trwania opryszczki wynosił 4,0 dni przy użyciu acyklowiru w postaci kremu i 4,3 dni przy użyciu placebo, z współczynnikiem ryzyka wynoszącym 1,22 (p <0,001)
• Potwierdzony przez pacjentów po samoocenie średni czas trwania opryszczki wynosił 2,9 dni przy użyciu acyklowiru w postaci kremu i 3 dni przy użyciu placebo, ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 1,22 (p <0,001)

<sup data-drug="Axoviral" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Potwierdzony przez lekarza klinicystę średni czas trwania opryszczki wynosił 4,0 dni przy użyciu acyklowiru w postaci kremu (25% – Ile = 3,0 dni, 75% – Ile = 6,0 dni) i 4,3 dni przy użyciu placebo (25% – Ile = 3,1 dni, 75% – Ile = 6,6 dni), z współczynnikiem ryzyka wynoszącym 1,22 (p <0,001). Potwierdzony przez pacjentów po samoocenie średni czas trwania opryszczki wynosił 2,9 dni przy użyciu acyklowiru w postaci kremu i 3 dni przy użyciu placebo, ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 1,22 (p 19

Wpływ czasu rozpoczęcia leczenia

Badania wykazały również znaczenie wczesnego rozpoczęcia terapii:²⁰

• Około 60% pacjentów rozpoczynało leczenie we wczesnym okresie choroby (okres zwiastunów lub rumień), a około 40% pacjentów rozpoczynało leczenie w późniejszym okresie choroby (stadium grudek lub pęcherzyków)
• Rozpoczęcie leczenia na wczesnym etapie prowadziło do skrócenia czasu trwania choroby (HR = 1,16; p = 0,034), jak również skrócenia średniego czasu trwania bólu (HR = 1,20; p = 0,008) przy zastosowaniu acyklowiru w postaci kremu w porównaniu do placebo
• Rozpoczęcie leczenia w późnej fazie również doprowadziło do skrócenia średniego czasu trwania choroby (HR = 1,38; p <0,001), jak również skróciło średni czas trwania bólu (HR = 1,23; p = 0,016) w przypadku stosowania acyklowiru w postaci kremu w porównaniu z placebo

<sup data-drug="Axoviral" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozpoczęcie leczenia na wczesnym etapie prowadziło do skrócenia czasu trwania choroby (HR = 1,16; p = 0,034), jak również skrócenia średniego czasu trwania bólu (HR = 1,20; p = 0,008) przy zastosowaniu acyklowiru w postaci kremu w porównaniu do placebo. An alogicznie rozpoczęcie leczenia w późnej fazie doprowadziło do skrócenia średniego czasu trwania choroby (HR = 1,38; p 21

W grupie pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie przed pojawieniem się pęcherzyka, odsetek tych, u których nie pojawił się pęcherzyk, był podobny w obydwu badanych grupach – 30% w grupie stosującej acyklowir w postaci kremu wobec 28% w grupie stosującej placebo, z odpowiednim ilorazem niezgodności 1,1 (p = 0,372).²²

Oporność na acyklowir

Mechanizmy oporności

Długotrwałe lub powtarzane cykle leczenia acyklowirem u pacjentów ze znacznym niedoborem odporności mogą prowadzić do selekcji szczepów wirusa o zmniejszonej wrażliwości, co w konsekwencji może skutkować brakiem odpowiedzi na dalsze leczenie acyklowirem.²³

Oporność na acyklowir może wynikać z różnych mechanizmów:²⁴

• Deficyt kinazy tymidynowej (TK) – większość wyizolowanych szczepów wirusów o zmniejszonej wrażliwości na acyklowir wykazuje deficyt kinazy tymidynowej, co prowadzi do powstania wirusa, który ma niewielkie szanse na rozwój w komórkach naturalnego gospodarza
• Zmiany w kinazy tymidynowej – opisywano zmniejszoną wrażliwość na acyklowir będącą wynikiem subtelnych zmian dotyczących kinazy tymidynowej
• Zmiany w polimerazie DNA wirusa – w niektórych przypadkach oporność może wynikać ze zmian w strukturze wirusowej polimerazy DNA

²⁵

Występowanie oporności

Monitorowanie klinicznych izolatów HSV i VZV pochodzących od pacjentów leczonych acyklowirem wykazało, że wirus o zmniejszonej wrażliwości na acyklowir niezwykle rzadko występuje u pacjentów immunokompetentnych (o prawidłowej odporności).²⁶

Oporność na acyklowir występuje częściej u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak:²⁷

• Pacjenci po przeszczepach narządów lub szpiku kostnego
• Pacjenci w trakcie chemioterapii z powodu choroby nowotworowej
• Osoby zakażone ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)

Badania in vitro również wykazały możliwość powstania szczepów HSV o zmniejszonej wrażliwości na acyklowir. Jednak związek pomiędzy określoną in vitro wrażliwością szczepów HSV na acyklowir a kliniczną odpowiedzią na leczenie nie został w pełni wyjaśniony.²⁸

Inne właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci powinni unikać transmisji wirusa, zwłaszcza w przypadku obecności aktywnych zmian, aby zmniejszyć ryzyko zakażenia innych osób.²⁹

Klasyfikacja ATC

Acyklowir jest klasyfikowany w systemie ATC jako:³⁰

• Dla postaci ogólnoustrojowych: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; nukleozydy i nukleotydy, z wyjątkiem inhibitorów odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AB01
• Dla preparatów dermatologicznych: leki przeciwwirusowe do stosowania miejscowego, kod ATC: D06BB03
• Dla preparatów okulistycznych: leki okulistyczne stosowane w zakażeniach, leki przeciwwirusowe, kod ATC: S01AD03

^{31 32}