Właściwości farmakokinetyczne
Acyklowir

Właściwości farmakokinetyczne acyklowiru – wprowadzenie

Acyklowir jest substancją przeciwwirusową, której parametry farmakokinetyczne różnią się w zależności od drogi podania. Dostępny jest w różnych postaciach farmaceutycznych, co wpływa na jego wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie właściwości farmakokinetycznych acyklowiru w zależności od drogi podania i różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie acyklowiru

Wchłanianie po podaniu doustnym

Acyklowir po podaniu doustnym charakteryzuje się jedynie częściowym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Stopień wchłaniania wynosi około 15-20%. W stanie stacjonarnym średnie stężenie maksymalne w osoczu (CSSmaks) po podawaniu leku w dawce 200 mg co 4 godziny wynosi 3,1 μmol/l (0,7 μg/ml), a odpowiednie stężenie minimalne (CSSmin) wynosi 1,8 μmol/l (0,4 μg/ml).^{2 3}

Po podawaniu leku w dawkach 400 mg i 800 mg co 4 godziny CSSmaks wynosi odpowiednio 5,3 μmol/l (1,2 μg/ml) i 8 μmol/l (1,8 μg/ml), a CSSmin 2,7 μmol/l (0,6 μg/ml) i 4 μmol/l (0,9 μg/ml). Zauważalna jest więc proporcjonalność pomiędzy stosowaną dawką a osiąganym stężeniem leku w osoczu.⁴

Wchłanianie po podaniu dożylnym

U osób dorosłych średnie maksymalne stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym (Cssmax) po trwającej jedną godzinę infuzji dożylnej acyklowiru w dawce 2,5 mg/kg mc., 5 mg/kg mc., 10 mg/kg mc. i 15 mg/kg mc. wynosiły odpowiednio:⁵

• 22,7 μmol/l (5,1 μg/ml) dla dawki 2,5 mg/kg mc.
• 43,6 μmol/l (9,8 μg/ml) dla dawki 5 mg/kg mc.
• 92 μmol/l (20,7 μg/ml) dla dawki 10 mg/kg mc.
• 105 μmol/l (23,6 μg/ml) dla dawki 15 mg/kg mc.

⁶

Odpowiadające wartości minimalne (CSSmin) po 7 godzinach wynosiły odpowiednio:⁷

• 2,2 μmol/l (0,5 μg/ml) dla dawki 2,5 mg/kg mc.
• 3,1 μmol/l (0,7 μg/ml) dla dawki 5 mg/kg mc.
• 10,2 μmol/l (2,3 μg/ml) dla dawki 10 mg/kg mc.
• 8,8 μmol/l (2,0 μg/ml) dla dawki 15 mg/kg mc.

⁸

Wchłanianie u dzieci

U dzieci w wieku powyżej 1 roku życia obserwowano podobne wartości CSSmaks i CSSmin, gdy dawkę 250 mg/m² pc. zastąpiono dawką 5 mg/kg mc., a dawkę 500 mg/m² pc. zastąpiono dawką 10 mg/kg mc.⁹

W przypadku noworodków i niemowląt (w wieku od 0 do 3 miesięcy) leczonych dawkami acyklowiru wynoszącymi 10 mg/kg mc. podawanymi w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 8 godzin, wartość CSSmax wynosiła 61,2 μmol/l (13,8 μg/ml), a wartość CSSmin wynosiła 10,1 μmol/l (2,3 μg/ml).¹⁰

W przypadku odrębnej grupy noworodków leczonych dawkami 15 mg/kg mc. co 8 godzin wykazano proporcjonalne do dawki zwiększenie wartości, tzn. wartość Cmax wyniosła 83,5 μmol/l (18,8 μg/ml), a wartość Cmin wyniosła 14,1 μmol/l (3,2 μg/ml).¹¹

Wchłanianie po podaniu miejscowym

Badania farmakologiczne wykazały nieznaczne wchłanianie acyklowiru do krwi po wielokrotnym miejscowym zastosowaniu preparatów w postaci kremu. W przypadku stosowania miejscowego na skórę w formie kremu, w warstwie podstawowej naskórka (będącej miejscem infekcji wirusa Herpes) stwierdza się obecność acyklowiru w stężeniu odpowiadającym 30-50% stężenia obserwowanego po podaniu doustnym.^{12 13}

W przypadku maści ocznej (Viru-POS), po miejscowym zastosowaniu na rogówkę acyklowir przenika przez nabłonek rogówki i inne powierzchniowe struktury gałki ocznej, szybko osiągając stężenie lecznicze w cieczy wodnistej. Nie wykrywa się wówczas acyklowiru we krwi dostępnymi metodami analitycznymi, natomiast stwierdza się nieistotne terapeutycznie stężenia w moczu.¹⁴

Dystrybucja acyklowiru

Średnia objętość dystrybucji acyklowiru wynosząca 26 l wskazuje, że substancja ta ulega dystrybucji w całkowitej wodzie organizmu (TBW). Wartości pozornej objętości dystrybucji po podaniu doustnym (Vd/F) wahały się od 2,3 do 17,8 l/kg.¹⁵

Acyklowir wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza – stopień wiązania wynosi od 9 do 33%. Z uwagi na ten niski poziom wiązania, nie przewiduje się wystąpienia interakcji związanych z wypieraniem acyklowiru przez inne leki z miejsc wiązania.^{16 17}

Stężenie acyklowiru w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi około 50% stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym, co świadczy o przenikaniu leku przez barierę krew-mózg.^{18 19}

Metabolizm acyklowiru

Acyklowir w większości jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej. Jedynym znanym i znaczącym metabolitem wydalanym z moczem jest 9-karboksymetoksymetyloguanina, stanowiąca 10-15% dawki wydalonej z moczem.^{20 21}

Eliminacja acyklowiru

Okres półtrwania acyklowiru u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosi około 2,9 godziny. Po podaniu dożylnym większość leku jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionej.²²

Klirens nerkowy acyklowiru jest znacznie większy niż klirens kreatyniny, co wskazuje, że w wydalaniu leku oprócz przesączania kłębuszkowego bierze udział wydzielanie kanalikowe.^{23 24}

Podanie 1 g probenecydu na 1 godzinę przed podaniem acyklowiru wydłuża końcowy okres półtrwania acyklowiru o 18% i pole pod krzywą stężenia w osoczu o 40%, co wskazuje na interakcje na poziomie wydzielania kanalikowego.^{25 26}

U noworodków i niemowląt (w wieku 0-3 miesięcy) leczonych acyklowirem w dawce 10 mg/kg mc. okres półtrwania w osoczu wynosił 3,8 godziny, co jest dłuższym czasem niż u dorosłych.²⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku całkowity klirens maleje wraz z wiekiem i jest związany ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny, chociaż zmiana końcowego okresu półtrwania leku w osoczu jest niewielka.^{28 29}

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek średni końcowy okres półtrwania wynosił 19,5 godziny, co stanowi znaczące wydłużenie w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.^{30 31}

Średni okres półtrwania acyklowiru podczas hemodializy wynosił 5,7 godziny. Podczas dializy stężenie acyklowiru w osoczu spadło o około 60%, co wskazuje na skuteczne usuwanie leku podczas tej procedury.^{32 33}

Pacjenci z otyłością

Pacjenci otyli, którym podawano dożylnie dawki acyklowiru obliczone na podstawie całkowitej masy ciała, mieli wyższe stężenia maksymalne niż pacjenci o prawidłowej masie ciała otrzymujący dawkę obliczoną na podstawie całkowitej masy ciała.³⁴

W badaniu klinicznym z udziałem kobiet z otyłością patologiczną (n=7), którym podawano dożylnie acyklowir w dawce wyliczonej na podstawie ich masy ciała, stężenie acyklowiru w osoczu było około dwukrotnie większe niż u pacjentek (n=5) z prawidłową masą ciała.³⁵

U pacjentów z otyłością olbrzymią (n=7), którym podano dożylnie dawki acyklowiru obliczone na podstawie idealnej, a nie całkowitej masy ciała, maksymalne stężenia były o 29,3% niższe niż u pacjentów z prawidłową masą ciała otrzymujących dawkę obliczoną na podstawie całkowitej masy ciała. Konsekwencje niższych stężeń maksymalnych pod względem skuteczności nie są znane.³⁶

Wpływ innych leków na farmakokinetykę acyklowiru

Interakcje acyklowiru z innymi lekami na poziomie farmakokinetycznym są ograniczone ze względu na niski stopień wiązania z białkami osocza. Jednak podanie probenecydu wpływa na wydalanie acyklowiru – podanie 1 g probenecydu na 1 godzinę przed zastosowaniem acyklowiru wydłuża okres półtrwania acyklowiru o 18% i zwiększa pole pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) o 40%.³⁷

Badania nie wykazały widocznych zmian parametrów farmakokinetycznych acyklowiru lub zydowudyny w przypadku jednoczesnego podawania obydwu leków pacjentom zakażonym HIV.³⁸