Właściwości farmakodynamiczne

Sertralina należy do grupy farmakoterapeutycznej: Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, kod ATC: N06 AB06. Jej działanie farmakodynamiczne opiera się na specyficznych mechanizmach wpływających na przekaźnictwo serotoninergiczne, co determinuje jej zastosowanie kliniczne w różnych jednostkach chorobowych.¹

Mechanizm działania

Sertralina wykazuje silne i swoiste działanie hamujące wychwyt zwrotny serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, potwierdzony w badaniach in vitro. Efekt ten prowadzi do nasilenia działania serotoniny w organizmie zwierząt doświadczalnych. Co istotne, lek wywiera jedynie bardzo słaby wpływ na wychwyt zwrotny innych neuroprzekaźników, takich jak noradrenalina i dopamina, co świadczy o jego wysokiej selektywności działania.²

W dawkach terapeutycznych sertralina efektywnie blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi ludzi. W kompleksowych badaniach na modelach zwierzęcych nie stwierdzono, aby substancja ta wykazywała działanie:³

• stymulujące – brak efektu pobudzającego ośrodkowy układ nerwowy
• sedatywne – brak działania uspokajającego i nasennego
• cholinolityczne – brak blokowania receptorów muskarynowych
• kardiotoksyczne – brak toksycznego wpływu na układ sercowo-naczyniowy

Kontrolowane badania przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że sertralina nie wywołuje sedacji ani nie zaburza sprawności psychomotorycznej, co potwierdza jej korzystny profil bezpieczeństwa w tym zakresie.⁴

Jako selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, sertralina nie wpływa na przekaźnictwo katecholaminergiczne. Co więcej, substancja ta nie wykazuje powinowactwa do licznych receptorów ośrodkowych, w tym:⁵

• muskarynowych (cholinergicznych)
• serotoninowych (co oznacza brak bezpośredniego wiązania z receptorem dla serotoniny)
• dopaminergicznych
• adrenergicznych
• histaminergicznych
• GABA-ergicznych
• benzodiazepinowych

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom eksperymentalnym prowadziło do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Podobny efekt obserwuje się również w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych oraz leków stosowanych w terapii zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K).⁶

Potencjał uzależniający

Istotnym aspektem farmakodynamicznym sertraliny jest brak potencjału uzależniającego. Przeprowadzono kontrolowane za pomocą placebo, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie porównawcze oceniające skłonność do nadużywania sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi. Wyniki jednoznacznie wykazały, że sertralina nie powoduje subiektywnych efektów, które mogłyby wskazywać na możliwość nadużywania substancji.⁷

W przeciwieństwie do sertraliny, zarówno alprazolam, jak i d-amfetamina były oceniane przez uczestników badania znacznie wyżej niż placebo w zakresie satysfakcji związanej ze stosowaniem produktu leczniczego, euforii i potencjału uzależniającego.⁸

Sertralina nie wywołuje:⁹

• stymulacji ani niepokoju – efektów charakterystycznych dla d-amfetaminy
• działania uspokajającego i zaburzeń psychoruchowych – efektów związanych ze stosowaniem alprazolamu

Dodatkowe badania na modelach zwierzęcych wykazały, że sertralina nie działa jako dodatnie wzmocnienie u małp rezus szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy. Nie zastępuje również ani d-amfetaminy, ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminacyjnego u małp rezus, co potwierdza brak potencjału uzależniającego tej substancji.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego została potwierdzona w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją. W badaniu uczestniczyli pacjenci, którzy wykazali odpowiedź terapeutyczną pod koniec wstępnej, 8-tygodniowej, otwartej fazy leczenia sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę.¹¹

Pacjentów (n=295) randomizowano do dwóch grup:

• grupa kontynuująca leczenie sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę
• grupa otrzymująca placebo

Leczenie prowadzono metodą podwójnie ślepej próby przez 44 tygodnie. U pacjentów otrzymujących sertralinę stwierdzono statystycznie istotną, mniejszą częstość nawrotów w porównaniu z grupą placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę.¹²

Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (określony jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) wynosił:¹³

• 83,4% w grupie sertraliny
• 60,8% w grupie placebo

Wyniki te potwierdzają wysoką skuteczność sertraliny w zapobieganiu nawrotom dużego zaburzenia depresyjnego podczas długotrwałego leczenia.

Zespół lęku pourazowego (PTSD)

Analiza danych pochodzących z trzech badań dotyczących zespołu lęku pourazowego (PTSD) w populacji ogólnej wskazuje na zróżnicowaną odpowiedź na leczenie sertraliną w zależności od płci pacjentów. Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi u mężczyzn w porównaniu z kobietami.¹⁴

W dwóch badaniach populacji ogólnej, w których uzyskano wyniki dodatnie, odsetek mężczyzn i kobiet reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony:¹⁵

• Kobiety: 57,2% (sertralina) vs. 34,5% (placebo)
• Mężczyźni: 53,9% (sertralina) vs. 38,2% (placebo)

W połączonych badaniach populacji ogólnej uczestniczyło 184 mężczyzn i 430 kobiet, co oznacza, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej udokumentowane. U mężczyzn zaobserwowano wpływ dodatkowych zmiennych początkowych, które korelowały ze zmniejszeniem efektu działania sertraliny:¹⁶

• większa częstość nadużywania substancji psychoaktywnych
• dłuższy czas trwania zaburzenia
• odmienne źródła urazu psychicznego

Elektrofizjologia serca

Wpływ sertraliny na elektrofizjologię serca, a w szczególności na odstęp QTc, został dokładnie przebadany w specjalistycznym badaniu klinicznym. Badanie przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników po ustaleniu się stanu stacjonarnego przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej).¹⁷

Wyniki wykazały, że górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms) była większa od ustalonego przed badaniem progu 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu badanego leku.¹⁸

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/ml); p <0,0001]. W oparciu o model zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią stwierdzono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tzn. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/ml) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).¹⁹

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono kompleksową ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności sertraliny (w dawce 50–200 mg/dobę) w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K) u dzieci (6–12 lat) i młodzieży (13–17 lat) bez współistniejącej depresji. Badanie miało charakter ambulatoryjny.²⁰

Metodyka badania obejmowała:

1. Fazę wstępną (1 tydzień) – prowadzoną metodą pojedynczo ślepej próby
2. Fazę właściwą (12 tygodni) – pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grup leczonych zmienną dawką sertraliny lub placebo

Początkowa dawka sertraliny u dzieci (6–12 lat) wynosiła 25 mg. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę według standardowych skal oceny nasilenia ZO-K:²¹

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) – p = 0,005
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale – p = 0,019
• CGI Improvement (skala poprawy klinicznej) – p = 0,002

Zaobserwowano również tendencję do większej poprawy w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do grupy otrzymującej placebo według skali CGI Severity (p = 0,089).²²

W kluczowej skali CY-BOCs wyniki prezentowały się następująco:²³

W analizie post hoc, osoby odpowiadające na leczenie zdefiniowano jako pacjentów z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku w skali CY-BOCs (podstawowej miary skuteczności) w okresie od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego. Wyniki wykazały istotnie statystycznie większy odsetek odpowiedzi w grupie sertraliny w porównaniu z placebo:²⁴

• 53% pacjentów leczonych sertraliną
• 37% pacjentów leczonych placebo
• Istotność statystyczna: p = 0,03

Należy podkreślić brak długoterminowych badań klinicznych dotyczących skuteczności stosowania sertraliny w grupie dzieci i młodzieży z ZO-K.²⁵

Dzieci poniżej 6 lat

Nie istnieją dane kliniczne dotyczące stosowania sertraliny u dzieci poniżej 6. roku życia, co uniemożliwia sformułowanie rekomendacji dla tej grupy wiekowej.²⁶

Badanie SPRITES – bezpieczeństwo stosowania w okresie porejestracyjnym

Przeprowadzono szczegółowe, obserwacyjne badanie porejestracyjne (SPRITES) trwające do 3 lat z udziałem 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat. Celem badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa leczenia sertraliną (z psychoterapią lub bez niej) w porównaniu z samą psychoterapią w zakresie wpływu na:²⁷

• rozwój funkcji poznawczych
• dojrzewanie emocjonalne
• rozwój fizyczny
• dojrzewanie płciowe

Badanie przeprowadzono w warunkach klinicznych u dzieci i młodzieży z pierwotnym rozpoznaniem:²⁸

• zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych
• depresji
• innych zaburzeń lękowych

Oceniano następujące parametry:²⁹

• Funkcje poznawcze – ocenione za pomocą testu Trails B i wskaźnika Metacognition z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF)
• Regulacja emocjonalno-behawioralna – oceniona za pomocą wskaźnika regulacji zachowania z BRIEF
• Dojrzałość fizyczno-płciowa – oceniona na podstawie znormalizowanego wskaźnika wzrostu/masy ciała/wskaźnika masy ciała (BMI) i stadium Tannera

Należy podkreślić, że sertralina jest zarejestrowana w grupie dzieci i młodzieży tylko dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym.³⁰

Standaryzacja każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazała, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem parametru masy ciała.³¹

W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej, jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka – średnia zmiana w standaryzowanych wartościach (z-scores) wynosiła <0,5 odchylenia standardowego (SD). W przyroście masy ciała występowała zależność dawka-odpowiedź.³²