Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zolafren-Swift

Dane przedkliniczne dla olanzapiny, substancji czynnej preparatu Zolafren-Swift, obejmują szereg badań toksykologicznych, reprodukcyjnych, mutagennych oraz karcynogennych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę wyników tych badań, dostarczających istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej olanzapiny zaobserwowano charakterystyczne dla silnych neuroleptyków objawy u gryzoni po podaniu doustnym. Manifestowały się one zmniejszeniem aktywności, śpiączką, drżeniami, drgawkami klonicznymi, ślinieniem oraz zahamowaniem przyrostu masy ciała. Określona w badaniach średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy tolerowały jednorazowe dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. U tych zwierząt obserwowano następujące objawy kliniczne: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. Podobnie u małp, pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a wyższe dawki skutkowały zaburzeniami świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt: u myszy przez okres do 3 miesięcy oraz u szczurów i psów przez okres do 1 roku. Główne obserwowane efekty to:

• Hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
• Objawy działania przeciwcholinergicznego
• Obwodowe zaburzenia hematologiczne

Wraz z upływem czasu podawania leku obserwowano rozwój tolerancji na efekty hamujące czynność OUN. Przy stosowaniu dużych dawek odnotowano zmniejszenie wskaźników wzrostu zwierząt. U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁴

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Efekty te obejmowały:

• Zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy
• Niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów
• Odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę

Warto podkreślić, że u psów z obserwowaną cytopenią, całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Mimo zmian w obrazie krwi obwodowej, nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego, co sugeruje brak bezpośredniego działania cytotoksycznego olanzapiny na szpik kostny.⁵

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu olanzapiny na rozrodczość wykazały, że substancja ta:

• Nie wywiera działania teratogennego
• Powoduje sedację u szczurów, co przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• Zaburza cykle płciowe po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Wpływa na parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przejściowe zmniejszenie aktywności potomstwa. Efekty te były jednak odwracalne i nie miały charakteru trwałego uszkodzenia.⁶

Potencjał mutagenny

Kompleksowa ocena potencjału mutagennego olanzapiny została przeprowadzona w standardowych testach in vitro i in vivo. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie stosowanych testów, włączając testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na komórkach ssaków zarówno w warunkach laboratoryjnych, jak i na żywych organizmach.⁷

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania karcynogenności przeprowadzone na myszach i szczurach dostarczyły przekonujących dowodów, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁸