Właściwości farmakokinetyczne
Zofenil Plus 30 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Zofenil Plus

Zofenil Plus (zofenopryl wapniowy 30 mg + hydrochlorotiazyd 12,5 mg) wykazuje szczególne właściwości farmakokinetyczne, które są kluczowe dla zrozumienia jego działania terapeutycznego. Istotnym aspektem jest fakt, że równoczesne podawanie zofenoprylu i hydrochlorotiazydu wywiera niewielki wpływ lub nie wpływa wcale na dostępność biologiczną żadnej z tych substancji czynnych. Produkt złożony w postaci tabletki jest biorównoważny równoczesnemu podaniu oddzielnych składników produktu.¹

Właściwości farmakokinetyczne zofenoprylu

Charakterystyka aktywnej formy leku

Zofenopryl jest prekursorem leku (prodrug), gdzie aktywnym inhibitorem jest wolna pochodna sulfhydrylowa – zofenoprylat, powstająca w wyniku hydrolizy tioestrowej. Ta transformacja biochemiczna jest kluczowa dla osiągnięcia efektu terapeutycznego.²

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym zofenopryl wchłania się szybko i całkowicie, a następnie niemal w całości ulega konwersji do aktywnego metabolitu zofenoprylatu. Maksymalne stężenie zofenoprylatu we krwi osiągane jest po około 1,5 godziny od doustnego podania zofenoprylu. Właściwości farmakokinetyczne po podaniu pojedynczych dawek (10-80 mg zofenoprylu wapniowego) mają charakter liniowy. Wielotygodniowe podawanie leku (15-60 mg zofenoprylu wapniowego przez 3 tygodnie) nie prowadzi do kumulacji substancji czynnej w organizmie.³

Ważnym aspektem farmakokinetyki zofenoprylu jest wpływ pokarmu na jego wchłanianie. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym zmniejsza szybkość, ale nie wpływa na stopień wchłaniania leku – pole pod krzywą stężenia jest niemal identyczne zarówno przy przyjmowaniu leku na czczo, jak i po posiłku.⁴

Dystrybucja w organizmie

Badania ex vivo z użyciem znakowanego radioaktywnie zofenoprylu wapniowego wykazały, że około 88% krążącego izotopu radioaktywnego ulega związaniu z białkami osocza. Całkowita objętość dystrybucji dla stanu ustalonego wynosi 96 litrów, co wskazuje na szeroki zakres dystrybucji leku w tkankach.⁵

Metabolizm leku

Po podaniu znakowanego radioaktywnie zofenoprylu wapniowego u ludzi, zidentyfikowano w moczu osiem metabolitów, odpowiadających za 76% aktywności promieniotwórczej wydalanej w moczu. Głównym metabolitem jest zofenoprylat (22%), który następnie ulega dalszym przemianom na różnych szlakach metabolicznych:

• Sprzęganie z glukuronidem (17%)
• Cyklizacja i sprzęganie z glukuronidem (13%)
• Sprzęganie z cysteiną (9%)
• S-metylacja grupy tiolowej (8%)

Ten złożony profil metaboliczny odzwierciedla rozbudowane przemiany biochemiczne, jakim podlega zofenopryl w organizmie.⁶

Proces eliminacji

Eliminacja zofenoprylu zachodzi dwutorowo – przez nerki i wątrobę. Znakowany radioaktywnie zofenoprylat podany dożylnie ulega wydaleniu z moczem (76%) i w kale (16%). Natomiast po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie zofenoprylu wapniowego z moczem zostało wydalone 69%, a w kale 26% izotopów radioaktywnych. Okres półtrwania zofenoprylatu wynosi 5,5 godziny, a klirens całkowity po podaniu doustnym zofenoprylu wapniowego osiąga wartość 1300 ml/min.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku podeszłym z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności zmniejszania dawki leku, co sugeruje brak istotnych zmian w farmakokinetyce zofenoprylu związanych z wiekiem.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stopień niewydolności nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę zofenoprylu:

• Łagodna niewydolność nerek (klirens kreatyniny 45-90 ml/min): prędkość eliminacji zofenoprylu jest taka sama jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >90 ml/min).
• Umiarkowana i ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny 7-44 ml/min): współczynnik eliminacji ulega zmniejszeniu do 50% wartości prawidłowych.
• Schyłkowa niewydolność nerek (pacjenci leczeni hemodializami lub dializami otrzewnowymi): szybkość eliminacji leku wynosi jedynie 25% wartości prawidłowych.

Powyższe dane wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek. ^{90 ml/min). […] U pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek (od 7 do 44 ml/min), współczynnik eliminacji ulega zmniejszeniu do 50% wartości prawidłowych. […] U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, leczonych hemodializami lub dializami otrzewnowymi szybkość eliminacji leku wynosi 25% wartości prawidłowych.”>9}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka zofenoprylu ulega istotnym zmianom u pacjentów z niewydolnością wątroby:

• Łagodna i umiarkowana niewydolność wątroby: wartości Cmax i Tmax dla zofenoprylatu były podobne do obserwowanych u osób zdrowych, jednak wartości pola pod krzywą (AUC) były około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych osób. W tej grupie pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki początkowej produktu Zofenil Plus o połowę w stosunku do dawek podawanych osobom z prawidłową czynnością wątroby.
• Ciężka niewydolność wątroby: brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych zofenoprylatu i zofenoprylu. Z tego powodu podawanie zofenoprylu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest przeciwwskazane.

Powyższe dane wskazują na znaczący wpływ funkcji wątroby na metabolizm i eliminację zofenoprylu.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym hydrochlorotiazyd charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, sięgającym 65-75%. Stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu wykazuje liniową zależność od podanej dawki. Na wchłanianie hydrochlorotiazydu istotny wpływ ma tempo pasażu jelitowego – wchłanianie rośnie, gdy pasaż jest wolniejszy, na przykład przy podaniu leku w trakcie posiłku. Maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu obserwuje się między 1. a 5. godziną po podaniu, a okres półtrwania w osoczu waha się w zakresie od 5,6 do 14,8 godzin.¹¹

Dystrybucja w organizmie

Tiazydy, do których należy hydrochlorotiazyd, są szeroko dystrybuowane w płynach ustrojowych i wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza (92%), szczególnie do albuminy. Ten wysoki stopień wiązania z białkami skutkuje zmniejszeniem klirensu nerkowego i przedłużeniem okresu działania leku w porównaniu do wcześniejszych związków. Istotnym jest fakt, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy stężeniem hydrochlorotiazydu w osoczu a stopniem zmniejszenia ciśnienia tętniczego.¹²

Proces eliminacji

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie przez nerki. W ciągu 3-6 godzin po doustnym podaniu, ponad 95% dawki hydrochlorotiazydu pojawia się w moczu w postaci niezmienionej. U pacjentów z chorobami nerek obserwuje się podwyższone stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu oraz wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko, natomiast nie przenika przez barierę krew-mózg.¹³

Tabela parametrów farmakokinetycznych