Właściwości farmakodynamiczne produktu Zofenil Plus

Zofenil Plus to złożony produkt leczniczy zawierający 30 mg zofenoprylu wapniowego i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i diuretyki (kod ATC: C09BA15). Obie substancje czynne posiadają uzupełniające się mechanizmy działania, co prowadzi do addycyjnego efektu przeciwnadciśnieniowego.¹

Mechanizm działania zofenoprylu

Zofenopryl jest sulfhydrylowym inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który hamuje aktywność enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II. Główny mechanizm działania obejmuje:

• Zmniejszenie aktywności wazopresyjnej (kurczenie mięśniówki naczyń krwionośnych) – prowadzi to do rozszerzenia naczyń i obniżenia ciśnienia tętniczego
• Zahamowanie wydzielania aldosteronu – skutkuje to potencjalnym zwiększeniem stężenia potasu w surowicy przy jednoczesnym zwiększeniu wydalania sodu i wody
• Przerwanie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny – powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza

²

Warto podkreślić, że zofenopryl hamuje również enzym o nazwie kinaza II, który odpowiada za rozkład bradykininy – silnego peptydu rozszerzającego naczynia krwionośne. Ten mechanizm przyczynia się znacząco do efektu terapeutycznego inhibitorów ACE.³

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym wpływającym na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych krętych dalszych. Jego działanie charakteryzuje się:

• Zwiększeniem wydalania sodu i chlorków w moczu w zbliżonych ilościach
• Potencjalną utratą potasu i wodorowęglanów towarzyszącą nasilonemu wydalaniu sodu
• Szybkim początkiem działania – efekt moczopędny pojawia się po około 2 godzinach
• Osiągnięciem maksymalnego efektu po około 4 godzinach
• Utrzymywaniem się działania przez 6-12 godzin

⁴

W preparacie Zofenil Plus jednoczesne zastosowanie zofenoprylu z hydrochlorotiazydem ma istotną zaletę – zofenopryl, działając poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zapobiega utracie potasu wywoływanej przez tiazydowy lek moczopędny.⁵

Kliniczne aspekty terapii skojarzonej

W kontekście terapii skojarzonej z użyciem inhibitorów ACE i innych leków działających na układ renina-angiotensyna warto przytoczyć wyniki kluczowych badań klinicznych:⁶

• Badanie ONTARGET – przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych⁷
• Badanie VA NEPHRON-D – przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową⁸

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych czy wyników dotyczących śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak:⁹

• Hiperkaliemia (zwiększone stężenie potasu)
• Ostre uszkodzenie nerek
• Niedociśnienie tętnicze

Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych tych grup leków, powyższe obserwacje mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁰

Badanie ALTITUDE

Istotne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania leków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron miało również badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints). Badanie to zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:¹¹

• Cukrzycą typu 2
• Przewlekłą chorobą nerek
• Chorobą układu sercowo-naczyniowego

Badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie pacjentów otrzymujących aliskiren w porównaniu do grupy placebo zaobserwowano:¹²

• Zwiększoną częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich, takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

Ryzyko nowotworów złośliwych skóry a stosowanie hydrochlorotiazydu

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Dotyczy to przede wszystkim:¹³

1. Raka podstawnokomórkowego (BCC) – w badaniu z udziałem 71 533 osób z BCC porównywanych z grupą kontrolną 1 430 833 osób, duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)¹⁴
2. Raka kolczystokomórkowego (SCC) – w tym samym badaniu, obejmującym 8 629 osób z SCC porównywanych z grupą kontrolną 172 462 osób, duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)¹⁵

W obu przypadkach zaobserwowano wyraźną zależność między łączną dawką HCTZ a ryzykiem wystąpienia nowotworów.¹⁶

Dodatkowo, inne badanie wykazało możliwy związek między stopniem narażenia na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu tym porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną 63 067 osób. Zaobserwowano zależność pomiędzy łączną dawką HCTZ a odpowiedzią, przy czym:¹⁷

Dane te wskazują na istotną zależność dawka-odpowiedź, gdzie ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych warg znacząco wzrasta wraz ze zwiększaniem łącznej dawki hydrochlorotiazydu przyjmowanej przez pacjenta.