Właściwości farmakodynamiczne leku Zinacef

Cefuroksym, substancja czynna preparatu Zinacef, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, cefalosporyny drugiej generacji (kod ATC: J01DC02). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, obejmujący mechanizm działania, oporność bakteryjną oraz dane dotyczące wrażliwości mikrobiologicznej.¹

Mechanizm działania

Cefuroksym wykazuje działanie przeciwbakteryjne poprzez hamowanie syntezy bakteryjnej ściany komórkowej. Mechanizm ten opiera się na połączeniu leku z białkami wiążącymi penicyliny (ang. penicillin binding proteins – PBP), co prowadzi do przerwania biosyntezy ściany komórkowej (peptydoglikanu). W konsekwencji dochodzi do lizy komórki bakteryjnej i jej obumarcia.²

Mechanizmy oporności bakteryjnej

Oporność bakterii na cefuroksym może wynikać z jednego lub kilku różnych mechanizmów molekularnych:³

• Hydroliza enzymatyczna – wytwarzanie przez bakterie beta-laktamaz, w tym beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL), oraz enzymów Amp-C, które mogą być indukowane lub podlegać trwałej derepresji u niektórych gatunków tlenowych bakterii Gram-ujemnych.⁴
• Zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny (PBP) do cefuroksymu, co zmniejsza skuteczność wiązania leku z miejscem docelowym.⁵
• Bariera przepuszczalności – nieprzepuszczalność błony zewnętrznej, która ogranicza dostęp cefuroksymu do białek wiążących penicyliny u bakterii Gram-ujemnych.⁶
• Mechanizm aktywnego usuwania – bakteryjne pompy aktywnie usuwające lek z komórki, co zmniejsza wewnątrzkomórkowe stężenie antybiotyku.⁷

Należy zaznaczyć, że bakterie, które uzyskały oporność na inne cefalosporyny do wstrzykiwań będą wykazywały oporność krzyżową na cefuroksym. Ponadto, w zależności od mechanizmu oporności, bakterie oporne na penicyliny mogą wykazywać obniżoną wrażliwość lub pełną oporność na cefuroksym.⁸

Stężenia graniczne cefuroksymu sodowego

Wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC – ang. minimum inhibitory concentration) zostały określone przez Europejską Komisję Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST). Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące stężeń granicznych dla różnych gatunków bakterii:⁹

Objaśnienia do stężeń granicznych:¹⁰

1. Stężenia graniczne cefalosporyn dla Enterobacteriacae uwzględniają wszystkie klinicznie istotne mechanizmy oporności (w tym za pośrednictwem ESBL i plazmidowej AmpC). Stosując powyższe kryteria, niektóre szczepy wytwarzające beta-laktamazy można uznać za wrażliwe lub średnio wrażliwe na cefalosporyny 3. i 4. generacji, niezależnie od tego czy zawierają ESBL, czy nie. W wielu regionach wykrycie i określenie ESBL jest zalecane lub obowiązkowe w celu skutecznego leczenia zakażeń.
2. Stężenie graniczne odnosi się do dawki 1,5 g trzy razy na dobę i tylko do E. coli, P. mirabilis i Klebsiella spp.¹¹
3. O wrażliwości gronkowców na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na metycylinę; wyjątkami są ceftazydym, cefiksym i ceftibuten, dla których nie ustalono wartości granicznych i których nie należy stosować w zakażeniach wywołanych przez gronkowce.¹²
4. O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.¹³
5. Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem mają zastosowanie dla dawek dożylnych 750 mg trzy razy na dobę i dużych dawek, co najmniej 1,5 g trzy razy na dobę.¹⁴

Wrażliwość mikrobiologiczna

Częstość nabytej oporności wybranych gatunków bakterii może różnić się w zależności od położenia geograficznego i czasu. Istotne jest, aby przed rozpoczęciem terapii uzyskać lokalne dane dotyczące oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalna częstość występowania oporności jest wysoka i użyteczność leku może być wątpliwa, należy skonsultować się ze specjalistą.¹⁵

Cefuroksym in vitro wykazuje działanie wobec następujących drobnoustrojów:¹⁶

Spektrum przeciwbakteryjne cefuroksymu

Gatunki zwykle wrażliwe:¹⁷

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:¹⁸

• Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę)¹⁹
• Streptococcus pyogenes²⁰
• Streptococcus agalactiae²¹

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:²²

• Haemophilus parainfluenzae²³
• Moraxella catarrhalis²⁴

Drobnoustroje, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej:²⁵

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:²⁶

• Streptococcus pneumoniae²⁷
• Streptococcus mitis (grupa viridans)²⁸

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:²⁹

• Citrobacter spp. z wyjątkiem C. freundii³⁰
• Enterobacter spp. z wyjątkiem E. aerogenes i E. cloacae³¹
• Escherichia coli³²
• Haemophilus influenzae³³
• Klebsiella pneumoniae³⁴
• Proteus mirabilis³⁵
• Proteus spp. z wyjątkiem P. penneri i P. vulgaris³⁶
• Providencia spp.³⁷
• Salmonella spp.³⁸

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:³⁹

• Peptostreptococcus spp.⁴⁰
• Propionibacterium spp.⁴¹

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:⁴²

• Fusobacterium spp.⁴³
• Bacteroides spp.⁴⁴

Drobnoustroje o oporności naturalnej:⁴⁵

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:⁴⁶

• Enterococcus faecalis⁴⁷
• Enterococcus faecium⁴⁸

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:⁴⁹

• Acinetobacter spp.⁵⁰
• Burkholderia cepacia⁵¹
• Campylobacter spp.⁵²
• Citrobacter freundii⁵³
• Enterobacter aerogenes⁵⁴
• Enterobacter cloacae⁵⁵
• Morganella morganii⁵⁶
• Proteus penneri⁵⁷
• Proteus vulgaris⁵⁸
• Pseudomonas aeruginosa⁵⁹
• Serratia marcescens⁶⁰
• Stenotrophomonas maltophilia⁶¹

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:⁶²

• Clostridioides difficile⁶³

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:⁶⁴

• Bacteroides fragilis⁶⁵

Inne:⁶⁶

• Chlamydia spp.⁶⁷
• Mycoplasma spp.⁶⁸
• Legionella spp.⁶⁹

Należy podkreślić, że wszystkie szczepy Staphylococcus aureus oporne na metycylinę (MRSA) wykazują również oporność na cefuroksym.⁷⁰

Działanie synergistyczne

W badaniach in vitro wykazano, że cefuroksym sodowy stosowany w skojarzeniu z antybiotykami aminoglikozydowymi wykazuje co najmniej działanie sumaryczne (addycyjne), a w niektórych przypadkach obserwowano dowody na działanie synergistyczne. Oznacza to, że połączenie tych leków może zwiększać skuteczność terapeutyczną w porównaniu z monoterapią.⁷¹