Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zentasta 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla produktu leczniczego Zentasta, zawierającego kombinację ezetymibu (10 mg) i atorwastatyny (10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg), opierają się na szeregu badań przeprowadzonych dla obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę danych z badań toksykologicznych, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję dla każdej z substancji czynnych.¹

Przedkliniczne dane dla ezetymibu

Badania toksyczności przewlekłej ezetymibu

W przeprowadzonych badaniach dotyczących przewlekłej toksyczności ezetymibu nie zidentyfikowano konkretnych narządów, które byłyby szczególnie narażone na toksyczne działanie substancji. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego, ponieważ sugeruje brak specyficznej toksyczności narządowej.²

Wpływ na układ żółciowy

Szczególną uwagę zwrócono na wpływ ezetymibu na układ żółciowy. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni w dawkach ≥ 0,03 mg/kg na dobę, zaobserwowano zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Obserwacja ta jest istotna z punktu widzenia potencjalnego ryzyka kamicy żółciowej.³

Jednakże w dłuższym badaniu, trwającym jeden rok, w którym psom podawano ezetymib w znacznie wyższych dawkach – do 300 mg/kg na dobę, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową ani innych niekorzystnych zmian w wątrobie i drogach żółciowych. Ten wynik sugeruje, że krótkotrwałe zmiany w stężeniu cholesterolu w żółci mogą nie przekładać się na długoterminowe powikłania kliniczne.⁴

Należy jednak podkreślić, że nie można jednoznacznie określić, czy wyniki tych badań mają bezpośrednie odniesienie do ludzi. Z tego powodu nie można całkowicie wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych u pacjentów przyjmujących ezetymib w dawkach terapeutycznych.⁵

Badania rakotwórczości ezetymibu

Przeprowadzono długoterminowe badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego ezetymibu. Wyniki tych badań były negatywne, co wskazuje na brak potencjału rakotwórczego tej substancji. Jest to kluczowa informacja z punktu widzenia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.⁶

Wpływ na reprodukcję ezetymibu

W badaniach reprodukcyjnych wykazano, że ezetymib nie wpływał na płodność samic i samców szczurów. Ponadto nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów i królików, co oznacza brak wpływu na rozwój narządów płodu. Nie zaobserwowano również wpływu na rozwój potomstwa zarówno w okresie przedurodzeniowym, jak i pourodzeniowym.⁷

Przedkliniczne dane dla atorwastatyny

Badania genotoksyczności atorwastatyny

Atorwastatyna została poddana kompleksowym badaniom genotoksyczności, obejmującym 4 testy in vitro oraz 1 badanie in vivo. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału mutagennego (zdolności do wywoływania mutacji genowych) ani klastogennego (zdolności do powodowania uszkodzeń chromosomów) atorwastatyny. Te dane wskazują na brak genotoksycznego działania substancji, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa długoterminowego.⁸

Badania rakotwórczości atorwastatyny

W badaniach rakotwórczości stwierdzono różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na atorwastatynę. U szczurów nie zaobserwowano działania karcynogennego. Natomiast u myszy, którym podawano wyższe dawki atorwastatyny, prowadzące do ekspozycji systemowej (AUC0-24h) 6-11 razy wyższej niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki, stwierdzono zwiększone występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.⁹

Wpływ na reprodukcję atorwastatyny

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą potencjalnie wpływać na rozwój zarodków i płodów. Jest to ważna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku w okresie ciąży.¹⁰

W przeprowadzonych badaniach na różnych gatunkach zwierząt wykazano, że atorwastatyna nie wpływała na płodność u szczurów, królików i psów oraz nie wykazywała działania teratogennego (nie powodowała wad wrodzonych). Jednakże gdy ciężarnym samicom podawano dawki toksyczne, zaobserwowano toksyczność dla płodów u szczurów i królików.¹¹

U samic szczurów, którym podawano wysokie dawki atorwastatyny w okresie ciąży, zaobserwowano opóźniony rozwój potomstwa oraz obniżoną przeżywalność poporodową. Te obserwacje są istotne dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.¹²

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania na szczurach dostarczyły dowodów, że atorwastatyna przenika przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych obserwowanych w mleku, co sugeruje, że substancja może przenikać do mleka matki. Jednak nie ma jednoznacznych danych potwierdzających, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka kobiet karmiących piersią, co ma znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w okresie laktacji.¹³