Właściwości farmakodynamiczne
Zentasta 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Zentasta

Zentasta należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi stężenie lipidów (kod ATC: C10BA05). Preparat ten stanowi połączenie dwóch substancji czynnych o komplementarnych mechanizmach działania, skierowanych na obniżenie poziomu cholesterolu we krwi – ezetymibu (10 mg) oraz atorwastatyny (10, 20, 40 lub 80 mg, w zależności od dawki).¹

Patofizjologiczne uwarunkowania hipercholesterolemii

Wysoki poziom cholesterolu we krwi jest rezultatem dwóch głównych procesów: wchłaniania jelitowego oraz endogennej biosyntezy cholesterolu. Zentasta, dzięki zawartości ezetymibu i atorwastatyny, oddziałuje na oba te mechanizmy jednocześnie, zapewniając kompleksowe podejście do kontroli lipemii.²

Mechanizm działania ezetymibu

Ezetymib oddziałuje na poziomie molekularnym na transporter steroli – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które pełni kluczową funkcję w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Wiążąc się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Badania kliniczne wykazały, że u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hipercholesterolemią, ezetymib skutecznie hamuje wchłanianie cholesterolu w jelitach o ponad 50-55%.³

Selektywność działania ezetymibu została potwierdzona w licznych badaniach przedklinicznych. Substancja ta specyficznie hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, nie wpływając jednocześnie na wchłanianie innych związków takich jak: triglicerydy, kwasy tłuszczowe, kwasy żółciowe, progesteron, etynyloestradiol oraz rozpuszczalne w tłuszczach witaminy A i D.⁴

Mechanizm działania atorwastatyny

Atorwastatyna, druga substancja czynna preparatu Zentasta, działa poprzez odmienny mechanizm niż ezetymib. Jest ona selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem biosyntezy cholesterolu zachodzącej w wątrobie. Głównym punktem uchwytu atorwastatyny jest reduktaza HMG-CoA – enzym limitujący szybkość biosyntezy cholesterolu, który katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.⁵

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są inkorporowane do lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), które pełnią funkcję białek transportujących. VLDL są uwalniane do osocza, gdzie dostarczają cholesterol do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które podlegają katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).⁶

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez zahamowanie biosyntezy cholesterolu w wątrobie oraz zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co intensyfikuje wychwyt i katabolizm LDL. Dodatkowo atorwastatyna zmniejsza syntezę LDL oraz liczbę cząsteczek LDL, prowadząc jednocześnie do nasilonego i długotrwałego zwiększenia aktywności receptora LDL oraz korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL.⁷

Warto podkreślić, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C również u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zwykle nie reagują na standardowe leczenie hipolipemizujące.⁸

Zależność dawka-odpowiedź dla atorwastatyny

Badania zależności odpowiedzi od dawki wykazały, że atorwastatyna efektywnie zmniejsza stężenie:

• cholesterolu całkowitego o 30%-46%
• LDL-C o 41%-61%
• apolipoproteiny B o 34%-50%
• triglicerydów o 14%-33%

Jednocześnie atorwastatyna prowadzi do znamiennego zwiększenia stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Efekty te są spójne zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak i innymi niż rodzinna postaciami hipercholesterolemii oraz u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, w tym u osób z cukrzycą insulinoniezależną.⁹

Synergistyczne działanie kombinacji ezetymib-atorwastatyna

Produkt złożony Zentasta, dzięki synergistycznemu działaniu obu substancji czynnych, skutecznie obniża podwyższone poziomy:

• cholesterolu całkowitego (total-C)
• LDL-C
• apolipoproteiny B (Apo B)
• trójglicerydów (TG)
• cholesterolu lipoproteinowego o niskiej gęstości (nie-HDL-C)

Równocześnie zwiększa poziom HDL-C poprzez podwójne hamowanie wchłaniania i syntezy cholesterolu.¹⁰

Wyniki badań klinicznych

Skuteczność terapeutyczna Zentasty została potwierdzona w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 628 pacjentów z hiperlipidemią. Uczestnicy otrzymywali przez okres do 12 tygodni placebo, ezetymib (10 mg), atorwastatynę (10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg) lub kombinację ezetymibu i atorwastatyny, odpowiadającą składowi produktu Zentasta (10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg i 10 mg + 80 mg).¹¹

Przeprowadzona analiza porównawcza wykazała, że stosowanie kombinacji ezetymib+atorwastatyna powoduje istotnie silniejszą redukcję stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, Apo B, triglicerydów oraz nie-HDL-C, a także wyraźniejsze zwiększenie stężenia HDL-C w porównaniu z monoterapią atorwastatyną. Te wyniki jednoznacznie potwierdzają wartość terapeutyczną połączenia obu substancji czynnych w ramach jednego preparatu.¹²