Interakcje leku
Zentasta 10 mg + 10 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Zentasta, zawierający ezetymib i atorwastatynę, może wchodzić w różnorodne interakcje z innymi lekami i substancjami. Interakcje te mogą mieć charakter zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny, a ich konsekwencje kliniczne mogą być różne – od nieistotnych klinicznie do zagrażających zdrowiu pacjenta ¹.

Interakcje farmakodynamiczne

Występowanie interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami) może być spowodowane wieloma mechanizmami. Produkty lecznicze i preparaty ziołowe hamujące aktywność enzymów (np. CYP3A4) oraz szlaki transporterów (np. OATP1B) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, prowadząc do zwiększonego ryzyka rozwoju miopatii lub rabdomiolizy ².

Interakcje farmakokinetyczne

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania ezetymibu z atorwastatyną ³.

Wpływ innych produktów leczniczych na Zentasta

Interakcje związane z ezetymibem

Leki zobojętniające kwas żołądkowy: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie ma istotnego znaczenia klinicznego ⁴.

Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL po dodaniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą może być osłabiony wskutek tej interakcji ⁵.

Cyklosporyna: W badaniu u pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny >50 ml/min, stosujących stałą dawkę cyklosporyny, jednorazowa dawka ezetymibu 10 mg powodowała 3,4-krotne zwiększenie (zakres 2,3 do 7,9-krotny) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną ^{50 ml/min, stosujących stałą dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres wzrostu 2,3- do 7,9-krotnego) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii”>6}.

Fibraty: Jednoczesne przyjmowanie fenofibratu lub gemfibrozylu zwiększa stężenie całkowitego ezetymibu odpowiednio o około 1,5 i 1,7 razy. Mimo że to zwiększenie nie jest uważane za istotne klinicznie, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Zentasta z fibratami ⁷.

Interakcje związane z atorwastatyną

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem dla transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny ⁸.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które hamują CYP3A4 lub aktywność białek transportowych, może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii. Ryzyko to może wzrosnąć również przy jednoczesnym podawaniu atorwastatyny z innymi lekami potencjalnie wywołującymi miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib ⁹.

Inhibitory cytochromu CYP3A4:

• Silne inhibitory CYP3A4: Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny. W miarę możliwości należy unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV oraz inhibitorów proteazy HIV). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta ¹⁰.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4: Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania erytromycyny i statyn obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji dla amiodaronu lub werapamilu z atorwastatyną, jednak wiadomo, że oba te leki hamują aktywność CYP3A4 i mogą zwiększać narażenie na atorwastatynę. W przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę maksymalną produktu Zentasta i odpowiednie monitorowanie kliniczne ¹¹.

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP): Jednoczesne stosowanie inhibitorów BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu oraz zwiększenia ryzyka miopatii. Jednoczesne podanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną powoduje 1,9-krotne zwiększenie stężenia atorwastatyny. W związku z tym dawka produktu Zentasta nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę u pacjentów stosujących jednocześnie produkty zawierające elbaswir lub grazoprewir ¹².

Induktory cytochromu P450 3A4: Równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja CYP3A4 oraz hamowanie transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się równoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu ¹³.

Inhibitory transporterów: Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą powodować zwiększenie narażenia ogólnoustrojowego na atorwastatynę poprzez hamowanie transporterów OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP. W przypadku konieczności równoczesnego podawania tych leków zaleca się zmniejszenie dawki produktu Zentasta oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności. Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir w skojarzeniu z cyklosporyną ¹⁴.

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: Stosowanie fibratów w monoterapii może wiązać się z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może zostać zwiększone podczas równoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny ¹⁵.

Kolestypol: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Jednakże wpływ na stężenie lipidów był większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż gdy stosowano tylko jedną z tych substancji ¹⁶.

Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów wymagających ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym ¹⁷.

Kolchicyna: Chociaż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas ich równoczesnego podawania. Należy zachować ostrożność przy równoczesnym przepisywaniu tych leków ¹⁸.

Boceprewir: Narażenie na atorwastatynę zwiększa się w przypadku jednoczesnego podawania z boceprewirem. W przypadku konieczności równoczesnego podawania z produktem Zentasta, należy rozważyć zastosowanie najniższej możliwej dawki początkowej, z następczym stopniowym zwiększaniem dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. Dawka dobowa produktu Zentasta nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg ¹⁹.

Wpływ produktu leczniczego Zentasta na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Wpływ ezetymibu

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę ²⁰.

W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, środków antykoncepcyjnych doustnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu w jednoczesnym podaniu. Cymetydyna stosowana jednocześnie z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu ²¹.

Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy. Jednakże istnieją doniesienia o zwiększeniu wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania produktu Zentasta jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR ²².

Wpływ atorwastatyny

Digoksyna: Po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować ²³.

Doustne leki antykoncepcyjne: Równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu ²⁴.

Warfaryna: W badaniu klinicznym u pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę, równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia ²⁵.

Interakcje produktu leczniczego Zentasta z alkoholem

Alkohol etylowy może wchodzić w interakcje z lekami hipolipemizującymi, takimi jak statyny, w tym atorwastatyna. Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie produktu Zentasta może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności, ponieważ zarówno atorwastatyna, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy cytochromu P450, co może teoretycznie zmienić metabolizm atorwastatyny ²⁶.

Chociaż bezpośrednie dane dotyczące interakcji produktu Zentasta z alkoholem są ograniczone, zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas stosowania tego leku, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby lub czynnikami ryzyka hepatotoksyczności. Pacjenci powinni być świadomi, że nadmierne spożycie alkoholu w połączeniu z lekami zawierającymi statyny może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby ²⁷.

Tabela interakcji lekowych z produktem Zentasta

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje produktu leczniczego Zentasta z innymi lekami oraz substancjami, a także zalecenia dotyczące postępowania klinicznego w przypadku konieczności równoczesnego stosowania tych produktów. Pacjenci powinni być świadomi, że leczenie Zentasta może wymagać modyfikacji dawkowania lub unikania niektórych leków, aby zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych, szczególnie tych związanych z mięśniami i wątrobą ²⁸.