Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Zavedos

Zavedos zawierający idarubicyny chlorowodorek jest lekiem cytotoksycznym, którego stosowanie wymaga zachowania szczególnej ostrożności oraz przestrzegania specyficznych zasad bezpieczeństwa. Ze względu na potencjalne zagrożenia związane z podawaniem tego produktu, konieczne jest wdrożenie odpowiednich środków ostrożności oraz prowadzenie regularnego monitorowania stanu pacjenta.¹

Nadzór medyczny i rozpoczęcie leczenia

Idarubicyna powinna być stosowana wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w podawaniu leków cytotoksycznych. Taki nadzór jest niezbędny w celu zapewnienia natychmiastowego i skutecznego leczenia potencjalnie ciężkich powikłań choroby i/lub jej leczenia, takich jak krwotoki czy ciężkie zakażenia.²

Leczenie produktem Zavedos należy rozpocząć dopiero po ustąpieniu ostrych objawów toksyczności wcześniej stosowanych leków cytotoksycznych, takich jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość oraz uogólnione zakażenia.³

Kardiotoksyczność

Terapia antracyklinami, w tym idarubicyną, wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, która może manifestować się jako powikłania wczesne (ostre) lub późne (opóźnione).⁴

Wczesne (ostre) powikłania kardiologiczne

Wczesne powikłania kardiologiczne związane ze stosowaniem idarubicyny obejmują przede wszystkim tachykardię zatokową i/lub nieprawidłowości w zapisie EKG, takie jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Obserwowano również przypadki tachyarytmii, w tym przedwczesne skurcze komorowe i tachykardię komorową, bradykardię oraz blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa. Objawy te zazwyczaj nie zwiększają ryzyka późnej kardiotoksyczności, rzadko mają istotne znaczenie kliniczne i zwykle nie stanowią wskazania do przerwania terapii idarubicyną.⁵

Późne (opóźnione) powikłania kardiologiczne

Późna kardiotoksyczność zazwyczaj rozwija się w późniejszym okresie leczenia lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu. Objawy mogą jednak pojawić się również po wielu miesiącach lub nawet latach od zakończenia terapii. Późna kardiomiopatia manifestuje się obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) i/lub objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak:⁶

• duszność – uczucie braku powietrza, nasilające się przy wysiłku fizycznym⁷
• obrzęk płuc – gromadzenie się płynu w tkance płucnej powodujące poważne problemy z oddychaniem⁸
• obrzęki ortostatyczne – gromadzenie się płynu w tkankach, nasilające się w pozycji stojącej⁹
• powiększenie serca – kardiomegalia widoczna w badaniach obrazowych¹⁰
• powiększenie wątroby – hepatomegalia związana z zastojem żylnym¹¹
• oliguria – zmniejszenie objętości wydalanego moczu¹²
• wodobrzusze – gromadzenie się płynu w jamie brzusznej¹³
• wysięk opłucnowy – gromadzenie się płynu w jamie opłucnej¹⁴
• rytm cwałowy serca – nieprawidłowy odgłos pracy serca, przypominający cwałowanie konia¹⁵

Obserwowano również podostre objawy takie jak zapalenie osierdzia i/lub mięśnia sercowego. Najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej antracyklinami jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, będąca wynikiem toksyczności zależnej od wielkości dawki skumulowanej.¹⁶

Dawka graniczna i monitorowanie kardiologiczne

Nie określono precyzyjnie granicznej skumulowanej dawki idarubicyny chlorowodorku podawanej dożylnie, jednak kardiomiopatię spowodowaną leczeniem tym lekiem obserwowano u 5% pacjentów, którzy otrzymali skumulowane dawki dożylne wynoszące 150-290 mg/m² pc. Dostępne dane dotyczące pacjentów przyjmujących doustnie skumulowane dawki idarubicyny chlorowodorku do 400 mg/m² pc. wskazują na małe prawdopodobieństwo wystąpienia kardiotoksyczności.¹⁷

W celu zminimalizowania ryzyka ciężkiego uszkodzenia serca konieczna jest ocena czynności serca przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną oraz regularne monitorowanie jej w trakcie terapii. Może to być realizowane poprzez systematyczne określanie frakcji wyrzutowej lewej komory w czasie leczenia oraz natychmiastowe przerwanie podawania produktu w momencie stwierdzenia pierwszych objawów uszkodzenia serca.¹⁸

Odpowiednimi metodami ilościowej oceny czynności serca są:¹⁹

• Wentrykulografia izotopowa (MUGA) – badanie radioizotopowe oceniające funkcję skurczową komór serca²⁰
• Echokardiografia (ECHO) – badanie ultrasonograficzne serca pozwalające na ocenę jego struktury i funkcji²¹

Zaleca się, aby wyjściowej oceny funkcji serca dokonywać przy użyciu EKG oraz wentrykulografii lub echokardiografii, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kardiotoksyczności. Należy regularnie powtarzać ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory (badania MUGA lub ECHO), zwłaszcza gdy skumulowana dawka antracyklin przyjęta przez pacjenta jest zwiększona. Przez cały okres obserwacji pacjenta, ocena powinna być dokonywana tą samą metodą, co zapewnia porównywalność wyników.²²

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności

Do czynników ryzyka kardiotoksyczności należą:²³

• Aktywna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa – w tym choroba niedokrwienna serca, zawał serca, kardiomiopatia czy wady zastawkowe²⁴
• Uprzednie lub jednoczesne napromienianie śródpiersia i/lub okolicy osierdzia – radioterapia w tych obszarach może potęgować kardiotoksyczne działanie antracyklin²⁵
• Wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami – efekt kumulacyjny zwiększający ryzyko uszkodzenia mięśnia sercowego²⁶
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą upośledzać kurczliwość mięśnia sercowego lub działać kardiotoksycznie (np. trastuzumab)²⁷

Nie należy podawać antracyklin, w tym idarubicyny, w skojarzeniu z innymi substancjami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana. U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi z długim okresem półtrwania, takimi jak trastuzumab, może również wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności.²⁸

Raportowany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny i lek ten może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy. W związku z tym zaleca się unikanie terapii opartej na antracyklinach przez okres do 7 miesięcy od zakończenia podawania trastuzumabu, jeżeli jest to możliwe. Jeśli nie jest to możliwe, czynność serca pacjenta powinna być ściśle monitorowana.²⁹

Monitorowanie czynności serca musi być szczególnie dokładne u pacjentów, którzy otrzymali duże skumulowane dawki produktu oraz u osób obciążonych czynnikami ryzyka. Należy jednak pamiętać, że idarubicyna może działać kardiotoksycznie już przy mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od występowania czynników ryzyka.³⁰

U niemowląt i dzieci podatność na kardiotoksyczność antracyklin wydaje się być większa, dlatego konieczne jest prowadzenie długoterminowych, okresowych badań czynności serca u tych pacjentów.³¹

Należy pamiętać, że toksyczność idarubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów prawdopodobnie sumuje się, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka powikłań kardiologicznych.³²

Toksyczność hematologiczna

Idarubicyna wywołuje silne działanie mielosupresyjne. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali terapeutyczną dawkę produktu, dochodzi do ciężkiej mielosupresji. Przed każdym cyklem leczenia idarubicyną oraz w czasie jego trwania należy oceniać parametry hematologiczne, w tym liczbę białych krwinek wraz z rozmazem.³³

Głównym objawem toksyczności hematologicznej idarubicyny i najczęstszym ostrym powikłaniem zmuszającym do zmniejszenia dawki produktu jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia). Leukopenia i neutropenia zwykle mają ciężki przebieg. Może również wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość.³⁴

Liczba neutrofilów i płytek krwi jest najmniejsza zwykle 10-14 dni po podaniu produktu i zazwyczaj wraca do wartości prawidłowych w trzecim tygodniu. W trakcie fazy ciężkiej mielosupresji zgłaszano przypadki zgonów z powodu zakażeń i/lub krwotoków.³⁵

Powikłaniami klinicznymi ciężkiej mielosupresji mogą być:³⁶

• Gorączka – zwykle towarzysząca neutropenii i zakażeniom³⁷
• Zakażenia – bakteryjne, wirusowe lub grzybicze, mogące szybko przejść w uogólnione zakażenie³⁸
• Posocznica (sepsa) – ogólnoustrojowa reakcja zapalna na zakażenie³⁹
• Wstrząs septyczny – ciężkie powikłanie posocznicy z niestabilnością hemodynamiczną⁴⁰
• Krwotok – związany z małopłytkowością i zaburzeniami krzepnięcia⁴¹
• Niedotlenienie tkanek – prowadzące do dysfunkcji narządów⁴²
• Zgon – w przypadku braku odpowiedniego leczenia⁴³

W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej zaleca się dożylne leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania.⁴⁴

Wtórne białaczki

Zgłaszano przypadki wtórnych białaczek u pacjentów leczonych antracyklinami, w tym idarubicyną, zarówno z poprzedzającym stanem przedbiałaczkowym, jak i bez niego. Wtórne białaczki występują częściej w przypadku:⁴⁵

• Jednoczesnego stosowania antracyklin z produktami leczniczymi przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA⁴⁶
• U pacjentów intensywnie leczonych w przeszłości produktami cytotoksycznymi⁴⁷
• Przy zwiększaniu dawek antracyklin⁴⁸

Okres utajenia w przypadku tych białaczek może wynosić od 1 do 3 lat.⁴⁹

Powikłania żołądkowo-jelitowe

Idarubicyna może powodować wymioty. Po podaniu produktu zwykle szybko dochodzi do zapalenia śluzówek (głównie błony śluzowej jamy ustnej, rzadziej przełyku), które w ciężkich postaciach mogą w ciągu kilku dni prowadzić do powstania owrzodzeń błony śluzowej. U większości pacjentów objawy te ustępują w trzecim tygodniu leczenia.⁵⁰

Bardzo rzadko opisywano przypadki ciężkich zdarzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak perforacja lub krwawienie, u pacjentów otrzymujących doustnie idarubicynę, z ostrą białaczką lub innymi zaburzeniami w wywiadzie, albo u osób przyjmujących produkty prowadzące do powikłań żołądkowo-jelitowych.⁵¹

U pacjentów z czynną chorobą układu pokarmowego ze zwiększonym ryzykiem krwawienia i/lub perforacji należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka doustnego stosowania idarubicyny.⁵²

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek mogą wpływać na wydalanie idarubicyny, dlatego czynność tych narządów należy oceniać przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii, przy użyciu standardowych testów laboratoryjnych (stosując jako parametry stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy).⁵³

Podczas licznych badań klinicznych III fazy produktu leczniczego nie podawano, jeśli stężenie bilirubiny i/lub kreatyniny w surowicy było większe niż 2 mg/dl. W przypadku innych antracyklin, gdy stężenie bilirubiny mieści się w zakresie 1,2–2 mg/dl, dawki zwykle redukuje się o 50%.⁵⁴