Właściwości farmakokinetyczne leku Zavedos

Zavedos (1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań) zawiera jako substancję czynną idarubicyny chlorowodorek, który wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne w zależności od drogi podania, wieku pacjenta oraz stanu funkcjonalnego narządów odpowiedzialnych za metabolizm i eliminację leku.¹

Farmakokinetyka u dorosłych

Wchłanianie idarubicyny chlorowodorku po podaniu doustnym u dorosłych (w dawce 10–60 mg/m² pc.) charakteryzuje się szybkim tempem, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu wynoszącego 4–12,65 ng/ml w ciągu 1–4 godzin po podaniu.²

Okres półtrwania idarubicyny w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi 12,7 ± 6,0 godz. (średnia ± SD), natomiast po podaniu dożylnym jest bardzo zbliżony i wynosi 13,9 ± 5,9 godz. Ta podobna wartość półtrwania po zastosowaniu obu dróg podania świadczy o podobnym profilu eliminacji leku niezależnie od drogi jego podania.³

Metabolizm idarubicyny po podaniu dożylnym polega głównie na przekształceniu do aktywnego metabolitu – idarubicynolu, który charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania w osoczu wynoszącym 41-69 godzin. Ta właściwość farmakologiczna ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż wydłuża czas działania leku.⁴

Eliminacja leku zachodzi głównie poprzez wydalanie z żółcią oraz przez nerki, przede wszystkim w postaci metabolitu idarubicynolu.⁵

Dystrybucja komórkowa

Badania stężenia idarubicyny w komórkach u pacjentów z białaczką wykazały szczególnie ważne właściwości dystrybucyjne leku:

• Idarubicyna osiąga maksymalne stężenie komórkowe bardzo szybko – w ciągu kilku minut od podania⁶
• Stężenie idarubicyny i idarubicynolu w jądrzastych komórkach krwi i w komórkach szpiku kostnego jest ponad stukrotnie wyższe niż stężenie w osoczu, co wyjaśnia skuteczność leku w terapii nowotworów układu krwiotwórczego⁷
• Szybkość eliminacji idarubicyny z komórek jest porównywalna z czasem eliminacji z osocza (okres półtrwania około 15 godzin)⁸
• Idarubicynol charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym 72 godziny⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne idarubicyny u dzieci i młodzieży wykazują pewne różnice w porównaniu z populacją dorosłych:

Podanie dożylne u dzieci

Badania przeprowadzone u 7 pacjentów pediatrycznych otrzymujących idarubicynę dożylnie w dawkach 15-40 mg/m² pc. przez 3 dni wykazały, że:

• Mediana okresu półtrwania idarubicyny wynosiła 8,5 godz. (zakres: 3,6–26,4 godz.)¹⁰
• Aktywny metabolit (idarubicynol) ulegał akumulacji w trakcie 3-dniowego leczenia¹¹
• Mediana okresu półtrwania idarubicynolu wynosiła 43,7 godz. (zakres: 27,8–131 godz.)¹²

Podanie doustne u dzieci

W innym badaniu, obejmującym 15 pacjentów pediatrycznych otrzymujących idarubicynę doustnie w dawkach 30-50 mg/m² pc. przez 3 dni, zaobserwowano:

• Maksymalne stężenie idarubicyny w osoczu wynosiło 10,6 ng/ml (zakres: 2,7–16,7 ng/ml dla dawki 40 mg/m² pc.)¹³
• Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji idarubicyny wynosiła 9,2 godz. (zakres: 6,4–25,5 godz.)¹⁴
• Istotną akumulację idarubicynolu w trakcie 3-dniowego okresu leczenia¹⁵
• Okres półtrwania idarubicyny w fazie eliminacji po podaniu dożylnym był porównywalny do obserwowanego po podaniu doustnym¹⁶

Porównanie farmakokinetyki u dzieci i dorosłych

Analiza porównawcza parametrów farmakokinetycznych między populacją pediatryczną a dorosłą wykazała zarówno podobieństwa, jak i istotne różnice:

• Wartość Cmax (maksymalne stężenie) po doustnym podaniu idarubicyny jest podobna u dzieci i dorosłych, co sugeruje brak różnic w parametrach kinetycznych wchłaniania między tymi grupami wiekowymi¹⁷
• Istotne różnice dotyczą okresu półtrwania w fazie eliminacji, który jest krótszy u dzieci niż u dorosłych, zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym¹⁸
• Całkowity klirens idarubicyny jest większy u dorosłych (30–107,9 l/godz./m² pc.) w porównaniu z dziećmi (18–33 l/godz./m² pc.)¹⁹
• U obu grup wiekowych obserwuje się bardzo dużą objętość dystrybucji, co sugeruje znaczne wiązanie produktu z tkankami²⁰
• Krótszy okres półtrwania eliminacji oraz mniejszy klirens całkowity u dzieci nie mogą być w pełni wyjaśnione mniejszą objętością dystrybucji w tej grupie wiekowej²¹

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Właściwości farmakokinetyczne idarubicyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i/lub nerek nie zostały dokładnie zbadane, jednak na podstawie dostępnej wiedzy farmakologicznej można określić pewne zależności:

• U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy spodziewać się osłabionego metabolizmu idarubicyny, co może prowadzić do podwyższonego stężenia leku w organizmie²²
• Zaburzenie czynności nerek może również wpływać na wydalanie idarubicyny²³
• U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i/lub nerek zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki leku²⁴
• Stosowanie idarubicyny chlorowodorku jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i/lub nerek²⁵